199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
•karbonil-diimidazol 10 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 2X30 ml vízzel mossuk, nátrium -szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot félfumarát sóvá alakítjuk és izopropanol-izopropil-éter oldószérelegyből átkristályosítjuk. A terméket még kétszer izopropanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3,2 g fehér szilárd címbeli vegyületet kapunk (46%), op.: 190—193°C (bomlik). Elemanalízis a C25H26N507C1 képlet alapján: számított: C 55,20; H 4,82; N 12,87; mért: C 55,44; H 4,96; N 13,23. 33. példa 2-(3-Fluor-fenil)-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil] -3H-imidazo [4,5-b] piridin fumarát (2:3) 4,1 g (0,0151 mól) 2-(3-fluor-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 2,5 g (0,0151 mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 100 ml száraz tetrahidrofurán kevert szuszpenzióján szobahőmérsékleten 2 óráig nitrogént buborékoltatunk keresztül. Ezután 1,5 g (0,0151 mól) N-metil-piperazin 5 ml tetrahidrpfuránban készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és azt szobahőmérsékleten 3,5 óráig keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 2X30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot félfumarát sóvá alakítjuk és izopropanol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. A terméket kétszer izopropanol-izopropil-éter oldószere légyből átkristályosítjuk és 5,2 g (66%) fehér címbeli szilárd anyagot kapunk, op.: 183—185°C. Elemanalízis a C25H26N507F képlet alapján: számított: C 56,92; H 4,97; N 13,28; mért: C 57,20; H 5,08; N 13,61. 34. példa 2-(4-Fluor-fenil)-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etiI] -3H-imidazo [4,5-b] piridin fumarát (1:1) 3,6 g (0,0133 mól) 2-(4-fluor-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 2,2 g (0,0133 mól) 1,1’-karbonil-diimidazol és 50 ml száraz tetrahidrofurán szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten 3 óráig nitrogén gázt buborékoltatunk. Ezután az elegyhez 1,3 g (0,0133 mól) N-metil-piperazin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óráig. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 3X25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot fumarát sóvá alakítjuk, majd izopropanol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 5,3 g 26 49 (85%) terméket kapunk. A terméket izopropanol-izopropil-éter elegyből újra átkristályosítjuk és 5,1 g fehér szilárd terméket kapunk, op.: 187—188,5°C. Elemanalízis a C23H24N505F képlet alapján: számított: C 58,84; H 5,15; N 14,92; mért: C 58,49; H 5,23; N 14,75. 35. példa 2-(4-Klór-fenil)-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil] -3H-imidazo [4,5-b] piridin fumarát (1:1) 2,32 g (0,0081 mól) 2-(4-klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 1,31 g (0,0081 mól) l,r-karbonil-diimidazol és 50 ml száraz tetrahidrofurán kevert szuszpenzióján szobahőmérsékleten 3 óráig nirogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezután 0,81 g (0,0081 mól) N-metil-piperazin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 3X25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot fumarát sóvá alakítjuk és izopropanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 3,52 g (89%) enyhén szennyezett terméket kapunk. Ezt izopropanol-izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk és 2,5 g címbeli vegyületet kapunk. Fehér szilárd anyag, op.: 190—196°C. Elemanalízis a C23H24N505C1 képlet alapján: számított: C 56,58; H 4,98; N 14,41; mért: C 57,10; H 5,24; N 14,35. 36. példa 2-(4-Bróm-fenil)-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etiI] -3H-imÍdazo [4,5-b] piridin fumarát (1:1) 4,4 g (0,0133 mól) 2-(4-bróm-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 2,2 g (0,0133 mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójába szobahőmérsékleten keverés közben 3 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk. A kapott oldathoz 1,3 g (0,0133 mól) N-metil-piperazin 10 ml tétrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 3X25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot fumarát sóvá alakítjuk, majd etanol-etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. 6,5 g terméket kapunk, amelyet etanol-etil-acetát oldószerelegyből, majd ezt követően izopropanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkrístályosítjuk és 3,2 g (45%) fehér szilárd címbeli vegyületet kapunk, op.: 203— 203,5°C (bomlik). Elemanalízis a C23H24N5OsBr képlet alapján: számított: C 52,09; H 4,56; N 13,20; mért: C 51,91; H 4,62; N 13,26. 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
