199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 HU 199466 B 44 17. példa 2-(4-Nltro-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -ecetsav hidrát (1:1) Nitrogén atmoszférában 47,4 g (0,138 mól) N- [3-( (4-nitro-benzoil) -amino) -2-piridinil] - -glicin etilészter 235 ml etilénglikolban készült szuszpenzióját visszafolyatás mellett forraljuk keverés közben 1,5 óráig. A melegítés során oldat képződik. Az oldatot lehűtjük és 41,5 ml vizet, valamint 10,6 g (0,189 mól) kálium-hidroxid szemcsét adunk hozzá. Szilárd anyag válik ki, de melegítésre ismét oldat keletkezik. Az oldatot 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 750 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 3 n sósavval megsavanyítjuk és így sárga csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezután forró metanolban, oldjuk, forrón leszűrjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Víz hozzáadására szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük és nagyvákuumban szárítjuk. 16,4 g terméket kapunk (40% termelés). 1 g terméket forró metanolban oldunk és az oldatot aktív szénnel derítjük, majd forrón szűrjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk, vízzel'mosunk és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítunk. 0,61 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 249—251 °C. Elémanalízis a C14Hl2N4Os képlet alapján: számított: C 53,17; H 3,82; N 17,71; mért: C 52,68; H 3,64; N 17,49. 18. példa (S)-2-(4-Klór-fenil)-alfa-metil-3H-imidazo - [4,5-b] piridin-ecetsav 4,0 g (0,016 mól) (S)-N- [3- ((4-klór-fenil) -amino) -2-piridinil] -alanin etilészter 20 ml etilénglikollal készült elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és 4 ml vizet,valamint 0,9 g (0,016 mól) szilárd kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,75 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 70 ml jeges vízbe szűrjük. Az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, miközben csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk. Ezután a szilárd anyajfot forró metanolban oldjuk és az oldatot forrón magnézium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük. Az elegyet forrón szűrjük, majd a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük. Csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és nagyvákuumban szárítunk. 1,20 g szilárd terméket kapunk. A terméket újra forró metanolban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Szilárd anyag válik ki. A szuszpenzióhoz vizet adunk, majd a szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. Ezután 50°C-orí nagyvákuumban megszárítjuk, címbeli terméket kapunk, op.: 226—229°C. Elemanalízis a C15H12N302C1 képlet alapján: számított: C 59,71 ; H 4,01; N 13,93; mért: C 59,82; H 3,98; N 14,02. 19. példa 2-Fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-ecetsav etilészter 10,32 g (0,034 mól) N-(3-(benzoil-amino)-2-piridinil)-glicin etilésztert két részre osztva üvegben nitrogénáramban Wood fém fürdősó alkalmazásával 190°C-ra melegítünk. Az egyik részt 15 percig, a másik részt 7 percig hevítjük. A zöld üvegszerű maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatokat egyesítjük és együtt 1 óráig 90 g florisillel keverjük. Az elegyet leszűrjük, majd a szürletet' bepároljuk. A kapott olaj kristályosodik. A szilárd anyagot hexánból átkristályositjuk és nagyvákuumban éjjelen át szobahőmérsékleten szárítjuk. 3,67 g (38%) kristályos terméket kapunk. Op.: 93—95°C. Elemanalízis a Ci6Hi5N302 képlet alapján: számított: C 68,31, H 5,37; N 14,94; mért: C 68,40; H 5,35; N 14,88. 20. példa 2-Fenil-3H-itnidazo [4,5-b] piridin-3-acetamld 7,62 g (0,028 mól) N-[2-((amino-karbonil)-metil) -amino)-3-piridinil] -benzamidot üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával 7 percig nitrogén atmoszférában 200°C-ra melegítünk. A zöld üvegszerű maradékot üvegbottal metanolban felaprítjuk és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott csapadekot kétszer szűrve elválasztjuk. A szilárd anyagokat egyesítjük és forró vízből átkristályosítjuk. 3,19 g (45%) fehér tűs- kristályos anyagot kapunk, amelyet éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítunk, op.: 226—227°C. Elémanalízis a C14H12N40 képlet alapján: számított: C 66,66; H 4,79; N 22,21; mért: C 66,63; H 4,75; N 22,25. 21. példa 2-(2-Piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 - -acetamid 5,14 g (0,019 mól) szilárd N-[2-((2-amino-2-oxo-etil)-amino)-3-piridinil] -2-piridin - -karboxamidot hevítünk üvegedényben üvegbottal kevergetve 4,5 percig Wood fémfürdőt alkalmazva 210—215°C-on. A sötétszürke maradékot 125 ml diklór-metánnal eldolgozzuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A zöld szilárd anyagot 450 ml metanolban oldjuk, 0,9 g aktív szénnel derítjük, celiten leszűrjük. A sárga szűrletet rotációs készüléken bepároljuk és sárga kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk (3 adag anyag; fokozatos bepárlással). A kapott szilárd anyagokat egyesítjük és metanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A csapadékot éjjelen át nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk és 2,26 g (47%) halványsárga kristályos terméket kapunk, op.: 275— 278°C. Elemanalízis a C13HuN50 képlet alapján: számított: C 61,65; H 4,38; N 27,65; mért: C 61,33; H 4,30; N 27,27. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
