199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
etilénglikol keverékét 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és 40 ml vízben oldott 8,4 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a sárga oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet 650 ml vízzel hígítjuk, majd etanolos sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és 50°C-on éjjeTen át, majd 2,5 napig 70°C-on, nagyvákuumban szárítjuk. 25,3 g (98%) terméket kapunk, op.: 248—249°C. Elemanâlizis a CuH9N302Cl2 képlet alapján: számított: C 52,20; H 2,82; N 13,04; mért: C 52,15; H 2,85; N 12,92. 13. példa 2-(4-Metoxi-fenil )-3 H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 32 g (0,1 mól) N-[3-((4-metoxi-benzoil)-amino)-2-piridinil]-glicin etilészter és 167 ml etilénglikol elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 8,4 g kálium-hidroxid 40 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldhatatlan sárga szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet 650 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 3 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 50°C-on éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. 25*5 g (90,1% termelés) terméket kapunk, amelynek 0,5 g-ját etanolból átkristályosítjuk, leszűrjük, hideg etanollal, majd vízzel mossuk és 70°C-on két napig nagyvákuumban szárítjuk. 0,47 g kristályos terméket kapunk, op.: 260—263°C. Elemanalízis a C15HI3N303 képlet alapján: számított: C 63,60; H 4,63; N 14,83; mért: C 63,52; H 4,63; N 14,74. 14. példa 2-(4-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -propionsav 142 g (0,409 mól) 3-[(3-(4-klór-benzoil)-amino)-2-piridinil]-propionsav etilészter és 725 ml etilénglikol elegyét 2 óráig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk, amíg az oldat képződik. 31,9 g (0,57 mól) szilárd kálium-hidroxidot és 125 ml vizet adunk a. forró elegyhez miközben szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót 1,5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd 2 liter jeges vízbe öntjük. Ezután 3 n sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és 70°C-on nagyvákuumban szárítjuk. 96,9 g szilárd terméket kapunk. 'H-NMR spektruma szerint a kívánt termék és 2-(4-kIór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin keveréke. A szilárd anyagot 500 ml piridinnej szobahőmérsékleten eldolgozzuk, majd leszűrjük, hogy a 2- - (4-klór-fenil) -3H-imidazo [4,5-b] piridint eltávolítsuk. A szilárd anyagot vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot vákuumban addig pároljuk, amíg vizes szuszpenziót kapunk. A szilárd anyagot leszűrjük és víz-41 22 zel mossuk. 45,5 g szilárd terméket kapunk (37% termelés). A termék 2,0 g-ját forró metanolban oldjuk és az oldatot forrón leszűrjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 0,65 g szilárd anyagot kapunk, op.: 232—234°C. Elemanalízis a C15Hj2N302Cl képlet alapján: számított: .C 59,71; H 4,01; N 13,93; mért: C 59,44; H 4,04; N 14,05. 15. példa 2-(4-Klór-fenil)-l H-Imidazo [4,5-b] plrldln-1- -ecetsav hidrát (1:1) 8,4 g (0,027 mól) 2-(4-klór-fenil)-1 H-imidazo [4,5-b] piridin-1-ecetsav etilészter, 2,25 g (0,04 mól) kálium-hidroxid, 75 ml 95%-os etanol és 5 ml víz elegyét 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az. elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és jégecettel megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 60°C-on nagyvákuumban éjjelen át szárítjuk. 7,4 g (95% termelés) terméket kapunk. A termék 1,4 g mintáját körülbelül 450 ml forró metanolban oFdjuk, majd az oldatot florisillel kezeljük és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és vízzel hígítjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 4 óráig 60°C-on, majd 3 napon át szobahőmérsékleten, nagyvákuumban szárítjuk. 0,16 g szilárd terméket kapunk, op.: 194—196°C. Elemanalfzis a CuH10N3O2C1-H2O képlet alapján: számított: C 55,00; H 3,96; N 13,74; mért: C 54,95; H 3,98; N 13,45. 42 16. példa 2-(5-Bróm-2-furanil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 110 g (0,30 mól) N-[3-((5-bróm-2-furanil-karbonil) -amino) -2-piridinil] -glicin etilészter 510 ml etilénglikolban készült oldatát nitrogén atmoszférában 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten hűtjük és 100 ml vizet, valamint 23,25 g (0,41 mól) kálium-hidroxid szemcsét adunk hozzá. Az oldatot további 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd forrón szűrjük és 2 liter jeges vízbe öntjük. A szuszpenziót 3 n sósavval megsavanyítjuk, majd éjjelen át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A nedves anyag nagy részét éjjelen át 56°C-on íiagyvákuumban szárítjuk. 79,5 g nyersterméket kapunk (82% termelés). A nedves anyag 3 g-os részletét forró metanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Víz hozzáadására csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, vízzel mossuk és nagyvákuumban 56°C-on megszárítunk. l,59g címbeli vegyületet Icapunk, op.: 229—231 °C. Elemanalízis a C,2H8N303Br képlet alapján: számított: C 44,74; H 2,50; N 13,04; mért: C 44,83; H 2,42; N 12,92. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
