199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 HU 199466 B 7. példa 2-(4-Fluor-íenll)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 70,0 g (0,2205 mól) N- [3-((4-fluor-benzoil) -amino) -2-piridinil]-glicin etilészter etilénglikolban készült oldatát 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldat 14%-át eltávolítjuk. A maradék oldathoz (0,19 mól) 88 ml vizet és 21,4 g (0,38 mól) nátrium-hidroxid szemcsét adunk. Az elegyet további 1,25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 2 liter jeges vízbe szűrjük' és 3 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és éjjelen át 60°C-on nagyvákuumban megszárítjuk. 45,5 g nyers címbeli vegyületet kapunk (88%’ termelés). A szilárd anyag 3,5 g-ját forró metanolban oldjuk és az oldatot forrón szűrjük. Ezután zavarosodásig vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd ismét metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 2,00 g címbeli vegyületet kapunk nagyvákuumban 50°C-on végzett szárítás után. Op.: nagyobb mint 250°C. Elemanalízis a C14H10N3O2F képlet alapján: számított: C 61,99; H 3,72; N 15,49; mért: C 61,83; H 3,71 ; N 15,39. 8. példa 2-(3-Bróm-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 4,8 g (0,0133 mól) 2-(3-bróm-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 50 ml 95%-os etanol, 0,6 g (0,014 mól) nátrium-hidroxid szemcse és 5 ml víz elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk és 50 ml vizet adunk az elegyhez. A csapadékkiválás megkezdődéséig (semleges pH) jégecetet csepegtetünk a vizes oldathoz. A kivált csapadékot leszűrjük és etanol-tetrahidrofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 3,9 g (88% termelés) fehér tűs kristályos terméket kapunk, op.: 247—249°C. Elemanalízis a C14H10N3O2Br képlet alapján: számított: C 50,63; H 3,03; N 12,65; mért: C 50,70; H 3,02; N 12,80. 9 példa 2-(2-Piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -ecetsav 18,0 g (0,064'mól) 2-(2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 5,6 g (0,100 mól) kálium-hidroxid szemcse 250 ml 95%-os etanol és 10 ml víz elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot 1/3 térfogatra bepároljuk, majd 50 ml vízzel hígítjuk és jégecettel megsavanyítjuk. A keverékhez 200 ml vizet adunk és a csapadék kiválás megszűnése után leszűrjük, 15,5 g (96%) granulált szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag 2 g-ját etanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,5 g megtört fehér granulált szilárd anyagot kapunk, op.: 224—225°C (bomlik). Elemanalízis a CI3H10N4O2 képlet alapján: számított: C 61,64; H 3,96; N 22,04; mért: C 61,28; H 3,94; N 21,98. 10. példa 2- [3-(Trifluor-metil)-fenil] -3H-imidazo [4,5- -b] pirldin-3-ecetsav 22,0 g (0,06 mól) N-[3-((3-trifluor-metil)-benzoil)-amino)-2-piridinil] -glicin etilészter és 100 ml etilénglikol elegyét 40 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és lehűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és 200 ml vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A szilárd anyagot izopropil-éter/tetrahidrofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 2 adag 18,4 g (0,053 mól) nyers 2-(3-(trifluor-metil) -fenil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilésztert kapunk. A szilárd anyagot 4,7 g (0,084 mól) kálium-hidroxid szemcsével, 150 ml 95%-os etanollal és 10 ml vízzel elegyítjük és az elegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2X30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk, majd a csapadékkiválás megszűnése után leszűrjük. A csapadékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, majd újra leszűrjük. A szilárd anyagot tetrahidrofurán/izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 15,3 g (91%) terméket kapunk. A termék 1,6 g-ját tetrahidrofurán/izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,0 g megtört fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 240—241,5°C. Elemanalízis a C15H10N3O2F3 képlet alapján: számított: C 56,08; H 3,12; N 13,08; mért: C 55,72; H 3,16; N 12,76. 11. példa 2-(4-(Trifluor-metil)-fenil)-3H-imidazo[4,5- -b] piridin-3-ecetsav 17,7 g (0,051 mól) 2-(4-trifluor-metil)-fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 4,5 g kálium-hidroxid szemcse (0,080 mól) 150 ml 95%-os etanol és 10 ml víz elegyét 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd csapadékot 300 ml vízben szuszpendáljuk és ismét leszűrjük. A szűrt anyagot megszárítjuk (17 g), majd etanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 12,21 g (75%) fehér szilárd terméket kapunk, op.: 240—241 °C. Elemanalízis a CI5H10N3O2F3 képlet alapján: számított: C 56,08; H 3,14; N 13,08; mért: C 56,02; H 3,11; N 13,07. 12. példa 2-(3,4-Diklór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav 33 g (0,09 mól) N-[3-((3,4-diklór-benzoil)-amino)-2-piridinil]-glicin etilészter és 167 ml 40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
