199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1. példa 2-(4-Klór-2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] pirldin-3-ecetsav 1.6 g (0,005 mól) 2-(4-klór-2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter és 0,2 g (0,005 mól) porított nátrium-hidroxid vizes etanolban (5 ml víz és 4 ml etanol) készült elegyét 0,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 2x éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és éjjelén át 50°C-on nagyvákuumban szárítjuk. 0,84 g kristályos terméket kapunk, op.: 218—220°C (bomlik). Elemanalízis a C,3H9N402C1 képlet alapján: számított: C 54,09; H 3,14; N 19,41; mért: C 53,94; H 3,23; N 19,09. 2. példa 2-(4-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-c] piridin-3- •ccctsíiv 14.6 g (0,04 mól) 2-(4-klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 2,9 g (0,073 mól) nátrium-hidroxid szemcse és 150 ml etanol/víz elegy (1:1) keverékét 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 250 ml vízbe öntjük, tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és 12,8 g (97%) fehér szilárd terméket kapunk. A termék 2 g-ját metanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,2 g fehér tűs kristályos terméket kapunk, op.: 271—273°C (bomlik). Elemanalízis a Ci4H10N3O2C1 képlet alapján: számított: C 58,45; H 3,50; N 14,61; mért: C 58,30; H 3,50; N 14,57. 3. példa 2-(2-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -ecetsav 9,7 g (0,0308 mól) 2-(2-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 2,5 g (0,0339 mól) nátrium-hidroxid (szemcse) és 100 ml etanol-víz (1:1) elegy keverékét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt ezután elpárologtatjuk-és a maradék vizes oldatot diklór-metánnal (2X30 ml) extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrőlepényt etanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és 7,0 g (79%) terméket kapunk. 2,0 g terméket etanol-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítunk és fehér tűs kristályos anyagot kapunk, op.: 227—228°C. Elemanalízis a C14H10N3O2Cl képlet alapján: számított: C 58,45; H 3,50; N 14,61; mért: C 58,55; H 3,54; N 14,54. 4 péidd 2-(3-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] plridin-3- -ecetsav 6,0 g (0,019 mól) 2-(3-klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 0,9 g (0,023 mól) nátrium-hidroxid szemcse és 50 ml i i O 37 20 etanol-víz (2:1) elegy keverékét 1 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék vizes fázist 40 ml vízzel hígítjuk, 2X25 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavval megsavanyítjuk (pH 5—6). Miután a csapadék kiválás megszűnik, a szilárd anyagot leszűrjük és 5,9 g (100%) terméket kapunk. A terméket etanolból átkristályos ttjuk és 4,7 g krémszínű tűs kristályos anyagot kapunk, op.: 214—216°C. Elemanalízis a C,4H10N3O2Cl képlet alapján: számított: C 58,45; H 3,50; N 14,61; mért: C 58,25; H 3,51; N 14,55. 5. példa 2-( 3-FI uor-fenil )-3 H-imidazo [4,5-b] plridina3BCC€t$dV 20,44 g (0,065 mól) N-[3-((3-fluor.-benzoil) -amino)-2-piridinil]-glicin etilészter és 75 ml etilénglikoi elegyét 40 percig 195°C-ra melegítjük. Ezután a lehűtött reakcióelegyhez vizet adunk és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet 2X100 ml vízben szuszpendáljuk, majd leszűrjük. 17,75 g nyers 2-(3-fluor-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridinil-3-ecetsav etilésztert kapunk. A szilárd anyag 6,0 g-ját (0,02 mól) elegyítjük 0,9 g (0,0231 mól) nátrium-hidroxid szemcsével és 50 ml etanol-víz (1:1) keverékkel, majd 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt ezután elpárologtatjuk és a maradék vizes keveréket lehűtjük. A vizes oldathoz 50 ml vizet adunk és 2X25 ml dimetil-éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot tömény sósavval 3 pH értékűre savanyítjuk. A csapadék kiválás befejeződése után a szilárd anyagot leszűrjük. A szürőlepényt etanolban szuszpendáljuk és leszűrjük. 4,94 g (91%) terméket kapunk. A termék 1,2 g-ját tetrahidrofuránból átkristályosítjuk és 1,1 g megtört fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 243—245°C (bomlik). Elemanalízis a CMH10N3O2F képlet alapján: számított: C 61,99; H 3,72; N 15,49; mért: C 61,95; H 3,73; N 15,44. 6. példa 2-(4-Bróm-fenil)-3H-imÍdazo [4,5-b] piridin-7,00 g (0,0194 mól) 2-(4-bróm-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav etilészter, 0,88 g (0,0220 mól) nátrium-hidroxid szemcse és 100 ml 95%-os etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük. A szűrőlepényt (7,3 g) meleg vízben oldjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 5,6 g (87%) kristályos terméket kapunk. A terméket tetrahidrofurán-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 5,4 g fehér tűs kristályos anyagot kapunk, op.: 264—267°C. Elemanalízis á C14H10N3O2Br képlet alapján: számított: C 50,63; H 3,03; N 13,65; mért: C 50,38; H 2,97; N 12,70. 38 1 sJO' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
