199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B 11.0 g (0,05 mól) N,N-dimetil-2-((3-nitro-4-piridinil)-amino)acetamid és 1,1 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 250 ml tetrahidrofuránban készült elegyét kis Parr készülékben 50°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet metanollal felme; legitjük, majd celiten leszűrjük. A szűrőlepényt forró metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 500 ml acetonitrilben oldjuk és 5,97 ml (0,047 mól) p-klór-benzoil-kloridal és 6,52 ml (0,047 mól) trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a szilárd maradékot kétszer víz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, celiten leszűrjük és betöményítjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, izopropil-éterrel, mossuk és nagyvákuumban 50°C-on szárítjuk. 4,65 g szilárdanyagot kapunk (40%), op.: 175—176°C. Elemanalízis a C23H20N4O3Cl2-H2O képlet alapján: számított: C 56,45; H 4,53; N 11,45; mért: C 56,03; H 4,47; N 11,55. A szűrletet szárazra párolva 9,24 g nyerstermék címbeli vegyületet kapunk. 51. Előállítás 4-Klór-N- [2-((2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino)-3-plridinil] benzamid 30,8 g (0,12 mól) alfa- [((3-nitro-2-piridinil)-amino)-metil]-fenil-metanol és 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 450 ml tetrahidrofuránban készült keverékét nagy üveg Parr készülékben szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk és celiten leszűrjük. A kevert és hűtött (12—15°C-os) szürlethez párhuzamosan 15,1 ml (0,12 mól) p-klór-benzoil-kloridot és 16,5 ml (0,12 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk és lx vízzel, 2x 5%-os kálium-hidroxid oldattal, majd 2x vízzel mossuk. Ezután a diklór-metános fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél (400 g) oszlopon, 50% etil-acetát/50% hexán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Teljes termelés: 48,2 g (41,6%). 5 g terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk és 2,71 g szilárd terméket kapunk, op.: 157—159°C. Elemanalízis a C20HlgN3O2Cl képlet alapján: számított: C 65,31; H 4,93; N 11,42; mért: C 65,19; H 4,95; N 11,41. 52. Előállítás N-(6- Klór-3-nitro-2-piridinil )-glicin etilészter 1.0 g (0,00518 mól) 2,6-diklór-3-nitro-piridin és 0,725 g (0,00518 mól) glicin etilészter 35 hidroklorid 10 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához 1,05 g (0,0104 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot éjjelen át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 10 ml száraz etanolt adunk hozzá és a szuszpenziót leszűrjük. A szilárd anyagot 3x 10 ml-es száraz etanol adagokkal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk és sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 30 ml vízzel eldolgozunk. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot izopropil-éter/petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk és a kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfia segítségével 10 g szilikagél oszlopot és 1:1 izopropil-éter/petroléter eluenst alkalmazva tisztítjuk. A kívánt frakcióban található anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. A címbeli terméket kapjuk, op.: 77,4—80°C. Elemanalízis a C9H10N3O4Cl képlet alapján: számított: C 41,63; H 3,88; N 16,18; mért: C 41,61; H 3,85; N 16,10. 53. Előállítás N- [6-Klór-3-((4-klór-benzoil)-amino)-2-piridinil] -glicin etilészter 5,0 g (0,0193 mól) N-(6-klór-3-nitro-2- -piridinil)-glicin etilészter 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,5 g platina-oxid katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmenynyijség 2/3-ának felvétele után az elegyet leszűrjük és 0,5 g friss platina-oxidot adunk hozzá. A hidrogénezést az elméleti hidrogénfelvétel eléréséig folytatjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A kevert és hűtött szűrlethez párhuzamosan 2,05 g (0,0203 mól) trietil-amjnt és 3,55 g (0,0203 mól) 4-klór-benzoiikloridot csepegtetünk. Az elegyet 1,75 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A rétegeket elválsztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatot háromszor telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot forró izopropanolban oldjuk, forrón leszűrjük és szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és izopropil-éterrel mossuk. 2,2 g címbeli vegyületet kapunk (31% termelés). Az anyag 0,5 g-ját forró izopropanolban oldjuk, forrón szűrjük és az oldathoz izopropil-étert adunk, majd lehűtjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A szilárd terméket 60°C-on nagyvákuumban szárítjuk. 0,37 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 157—158°C. Elemanalízis a C16H|5N303CI2 képlet alapján: számított: C 52,19; H 4,11; N 11,41; mért: C 52,28; H 4,05; N 11,09. 36 5 to 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
