199463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású kondenzált imidazol-származékok előállítására
HU 199463 B 11 12 13. példa 5 ml dózisonként egyenként 50 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő az alábbiak szerint: Hatóanyag 50 mg Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg Szirup 1,25 ml Benzoesav-oldat 0,10 ml Izesítőanyag szükség szerint Színezőanyag szükség szerint Tisztított víz 5 ml-ig. 10 A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasz- 15 tát kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítő és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. Ezután a szükséges térfogatig vizet adunk hozzá. 20 Azt találtunk, hogy a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve a pozitív inotrop hatást, értágítást és véralvadásgátlást. 25 Ezen felül e vegyületek bénítják a foszfodiésztéráz aktivitását és hatásosak a Herxheimer-próbában, ami arra utal, hogy a vegyületek hörgő-asztma, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, gyermekkori légzéselakadás 3g és rokon rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére használhatók. A következő kísérleti rendszerekben megvizsgáltuk egyes találmány szerinti vegyületek farmakodinámiás hatásait. 35 Pozitív inotrop aktivitás macska papilláris izmain Mindként nemhez tartozó macskákat metofánnal (l,l-difluor-2,2-diklór-etil-metil-etán, 40 Pittman-Moore) elaltatunk, szívüket azonnal eltávolítjuk és a papilláris izmokat feldaraboljuk és külön-külön szervfűrdőben szuszpendáljuk. Az izom egyik végét platínahorog erősíti a fürdő aljába beszerelt elektródhoz és az inat selyemfonal rögzíti Statham izo- 45 metrikus transzduktorhoz. A fürdő Krebs- Hanseleit oldatot (36°C, 95% 02 — 5% C02 eleggyel átbuborékoltatva) tartalmaz, melynek millimoláris összetétele a következő: 50 NaCl—118; KCI—4,5; CaCl2—2,5; KH2P04— I, 1; MgS04—1,2; NaHC03—25; és glükóz— II. Minden izomra 1,5 g a lap-feszítőerőt gyakorolunk. A horogalakú elektródon és az izom 5g felső vége közelében elhelyezett második elektródon át leadott négyszöghullám-impulzusok (5,0 msec időtartam, 20%-kal a küszöbfeszültség felett) percenként 12 összehúzódást idéznek elő, amit Grass-féle „polygraph" segítségével regisztrálunk. Miután az izmok 60 60 percen át egyensúlyba jutottak, fiziológiás sóoldatban annyi drogot vezetünk be, hogy annak bégkoncentrációja 10~s vagy 10-4 mól legyen. Az összehúzódóképesség fokozódását az alapértékeket meghaladó írószer-kitérés millimétereiben adjuk meg. Minden kísérletben a maximális kontraktilitást határozzuk meg. A kísérleti eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze és a kontroll %-ában fejezzük ki (kontroll=100%). Az értékek 2—8 izmon kapott eredmények átlagai. I. táblázat I (la) általános képietű vegyületek hatása macska papilláris izmainak összehúzódóképességére Vegyület Papilláris izom kontraktilitása* példaszáma Drogkoncentráció I0_sM i<r4M 1. 150 165 2. 111 130 3. 112 128 4. 125 155 5. 117 200 6. 149 201 *Az adatok maximális értékek a jelzett szerkoncentrációnál és a kontroll %-ában vannak megadva (kontroll=100%). Kísérletek altatott kutyákon Mindkét nemhez tartozó, 7—14 kg tömegű Mongrel kutyákat alkalmazunk. Az altatáshoz pentobarbitált (30 mg per kg, iv.) használunk és szükség esetén az alvást további dózisokkal tartjuk fenn. Pozitív nyomású szivattyút használunk a kutyák endotraheális csövön keresztül történő ventilációjához [18 lőket/min, 20 mg/kg/löket] és melegítőpárnával tartjuk a testhőmérsékletet 37—38°C on. A femorális artériás vérnyomást heparinoldattal (16 egység per ml) töltött polietilén katéteren át mérjük és Statham nyomás-transzduktorral kötjük össze. A jobb szívkamrához varrt izomfeszülésmérő híd méri a szív összehúzódását. A mérőeszköz feszítőerejét 50 g-ra állítjuk be és a regisztráló szerkezet (Beckman dinográf) erősítését úgy szabályozzuk, hogy 50 g okozzon 10 mm-es írószerkitérést; a szív összehúzódásának mértékét a tolikitérés millimétereiben vagy a tenzió grammjaiban adjuk meg. A szert 30—45 perc kiegyensúlyozási periódus után iv. bóluszként (2—5 ml) alkalmazzuk fiziológiás sóoldat vivőanyagban. Kontroll kísérletekben 50 ml 5% dextrán gyors ív. injekciója és az aorta mechanikus kompressziója azt mutatta, hogy a kontraktilitási mérések függetlenek az elővagy utóterhelés változásaitól. A szív-frekvenciát „cardiotach" segítségével gerjesztjük, melyet az artériás nyomás impulzusjele indít be és a „polygraph" jeleníti meg. Különböző dózisszinteknél a kontraktilitásra gyakorolt maximális hatásokat a kontroll %-ában adjuk meg (kontroll=100%) a II. táblázatban. 1
