199463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású kondenzált imidazol-származékok előállítására
nu íyy^öá o 6 ból, fenil- szubsztituáit alifás karbonsavakból, alifás oxi-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból és hasonlókból származók tartoznak. így az ilyen gyógyszerésze'eg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, T'ii oszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát. szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát mandelát, butil-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, métoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát,fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikolát, malát, tartttarát,metán-szulfonát,propán-szulfonát,naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonló sók. A találmány szerinti, előnyben részkesített sók szervetlen savakból, főleg sósavakból származnak. A vegyületek különböző utakon, így orálisan, rektálisan, intrakután, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy orron át alkalmazhatók, szokásosan gyógyszerkészítmények alakjában. E vegyületek sajátossága, hogy orális alkalmazás után hatásos pozitív inotrop szerek, értágítók és hörgőtágítók. E készítményeket a gyógyszerészeiben jól ismert módon állítjuk elő, és legalább egy hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények előállításakor a hatóanyagot általában elkeverjük vagy hígítjuk a hordozóanyagokkal, vagy hordozóanyagba zárjuk például kapszula, tok, papír vagy egyéb tartó formájában. Amikor a hordozóanyag hígítóként szerepel, szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag számára vivőanyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgál. így a készítményeket tabletták, pirulák, porok, szögletes pasztillák, elixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd anyag folyékony közegben), például 10 súly% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény kapszulák, végbélkúpok, steril, befecskendezhető oldatok és steril kiszerelésű porok alakjában állítjuk elő. Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akáciagumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A készítmény ezenfelül sikosító, nedvesítő, emulgeáló, szuszpendáló, tartósító, édesítő vagy ízesítő szereket tartalmazhat. A találmány szerinti készítmények ismert módon úgy formálhatók, hogy a betegnek való beadás után a ható5 anyag gyorsan, folyamatosan vagy elhúzó-, dó módon szabaduljon fel. A készítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, ahol minden dózis körülbelül 5—500 mg, szokásosabban 25— 300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis forma" megjelölés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, melyek egyedi dózisokként alkalmazhatók embernek és más emlősöknek, és minden egység a kívánt terápiás hatás kifejtéséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, megfelelő gyógyszerészeti hordozóval elkeverve. A hatóanyagok széles dózistartományban hatásosak és például a napi dózisok általában a mintegy 0,5—300 mg/kg tartományba esnek. Felnőtt ember kezelésénél e tartomány körülbelül 1—50 mg/kg, egyszeri vagy osztott dózisok formájában adva. Mindazonáltal az adott esetben alkalmazandó vegyületmennyiséget az orvos határozza meg az aktuális körülmények ismeretében, beleértve a kezelendő állapotot, az alkalmazandó vegyület megválasztását, az alkalmazás kiválasztott útját, az illető beteg korát, testsúlyát és reagálását, és a beteg tüneteinek súlyosságát, és ezért a fenti dózistartományok semmiképpen nem korlátozzák a találmány hatókörét. A következő preparálások és példák tovább ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. A termékek jellemzésére használt „m/e" hányados a termékek tömegspektrumaiban megjelenő ionok tömeg/töltés arányát jelzi. Általában a fő csúcsok értékei megfelelnek a molekulasúlyoknak és ezért az „M+” szimbólummal jelöljük. 1. példa 2-(2,3'Dihidro-6-metoxi-benzo [b] tien-5- -i!)-imidazo [4,5-c] piridin-hidrokiorid A. 3-Metoxi-fenil-tio-acetaldehid-dimetil-acetál előállítása. 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót készítünk, 65,9 g-jához 500 ml dimetil-formamidot adunk és a kapott sűrű szuszpenzióhoz 0°C-on, 30 perc alatt 500 ml dimetil-formamidban oldott 210,0 g 3-metoxi-benzol-tiolt adunk. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után cseppenként 185,9 ml bróm-acetaldehid-dimetil-acetált adunk hozzá. A reakciókeveréket 0°C-on 1 óráig keverjük, majd 2 liter vízzel hígítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 152— 168°C-on lepárolva 281,9 g alcímben megnevezett köztiterméket kapunk tiszta, borostyánkőszínű folyadék alakjában. B. 4- és 6-Metoxi-tia-naftén előállítása. Flash-desztillációs készülékbe bemérünk 545 g foszfor-pentaoxidot és 450 ml foszforsavat. A nyomást körülbelül 1066 Pa-ig csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
