199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B 16 zikai jellemzői a következők: tömegspektrum, molekulaion 262-nél Elemanalízis adatok: számított: C 64,09%; H 8,45%, N 21,36%, mért: C 64,18%; H 8,51%; N 21,13% A sósavas só fizikai jellemzői a következők: tömegspektrum, molekulaion 262-nél. Végtermékek 1. példa Transz-(±)-2-amino-6-metil-5,5a,6,7,8, 9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítása A reakcióelegyet 1,8 g transz-(±)-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinból és 2,2 g, 18 ml toluolban oldott trisz-dimetil-amino-metánból készítjük. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában refluxáljuk kb. 12 órán át. További 0,8 g trisz-dimetil-amino-metánt adunk hozzá, és a refluxálást még további 5 órán át folytatjuk nitrogén atmoszférában. A reakció elegyet ezután szárazra pároljuk vákuumban. A képződött maradék transz-(±)-l-metil-6- -oxo-7-(dimetil-amino-meti lén) -dekahidrokinolint tartalmaz, mely a fenti reakció során képződött; ezt feloldjuk 40 ml etanolban, melyhez 1,5 g guanidin-karbonátot adtunk. Az így keletkezett elegyet egy éjszakán át reflux hőmérsékleten melegítjük, nitrogén atmoszférában. Lehűtve egy kristályos csapadék képződik, melyet szűrőre gyűjtünk, és a szűrőn lévő maradékot etanollal mossuk; a hozam 0,68 g (38%) világos sárga por. Az anyagot 1 n vizes sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot ezután 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A transz-(±)-2-amino-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-aktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin szabad bázist, mely nem oldódik lúgos közegben, elkülönítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot, mely transz-(±)-2-amin-6-metil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmaz, etanolban szuszpendáljuk, és az etanolos oldatot sósav gázzal telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a képződött maradékot a transz-(±)-2-amino-6-metil-5,5a,6,7,8,- 9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinol in-dihidrokloridot forró etanolból átkristályosítjuk. 66 mg dihidroklorid-sót nyerünk. Op.: 262—275°C (bomlás mellett). 150°C-on történő szárítás után a következő elemanalízis adatokat kapjuk: számított: C 49,49%; H 6,92%; N 19,24%, mért: C 49,61%; H 7,03%; N 18,92%. A nagyobb hőmérsékleten történő szárítás szükséges volt, mivel azt tapasztaltuk, hogy alacsonyabb hőmérsékletű szárítás után a dihidroklorid só mint szolvát kristályosodik, és az oldószert szárítással el kell távolítani, hogy reprodukálható analízis eredményt nyerjünk. 15 2. példa Transz-( ± )-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8 9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolin-dihídroklorid előállftása Az 1. példában leírt reakciót, megismételjük azzal a különbséggel, hogy 1 g transz-(±)-lJn-propiI-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint reagáltatunk 0,4 g guanidin-karbonátot tartalmazó 20 *ml vízmentes etanollal. /A transz-(±)- 1-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint transz- ( ±)-1 -n-propil-6-oxo-dekahidrokinolinból és trisz-dimetil-amino-metánból a fenti eljárás szerint állítjuk elő/. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán keresztül, ez idő közben csapadék kiválását észleljük. A reakció elegyet jeges fürdőben lehűtjük, és egy világos sárga kristályos csapadék képződik, mely a fenti reakció folyamán keletkezett transz- (±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmazza. Ezt a csapadékot szűrőre gyűjtjük, etanollal mossuk, utána szárítjuk; Op.: 260°C fölött. Hozam: 0,6 g (61%). Elemanalízis adatok: számított: C 68,26%; H 9,00%; N 22,74%, mért: C 68,45%; H 8,87%, N 22,26%. A transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6, 7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint feloldjuk 1 n vizes sósav oldatban, és a savas oldatot éterrel extraháljuk. A savas oldatot ezután 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin csapódik ki, és ezt szűréssel elválasztjuk. A szabad bázist 1 n vizes sósav-oldatban feloldjuk, és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A képződött maradékot forró etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,54 g (40%). Az így előállított transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinol in-dihidroklorid Op.: 225—270°C. Elemanalízis adatok a CI4H22N4-2HCI'H20 képletre: számított: C 49,74%, H 7,75%, N 16,57%, Cl 20,97% mért: C 49,88%, H 8,03%, N 16,81%, Cl 20,87%. 120°C-on történő szárítás után az analízis eredménye azt mutatta, hogy a hidrát víz és fél mól sósav eltávozik, és transz-(±)-2- -amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szeszkvihidroklorid keletkezik, melynek elemanalízis adatai a CMH22N4-Í,5HC1 képletre számítva számított: C 55,86%, H 7,87%, N 18,61%, Cl 17,03%, mért: C 55,49%!’h 7,83%, N 18,35%, Cl 17,03%. 3. példa 5aR,9aR-2-Amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,- 9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklórid előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
