199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199462 B

Az 1. példában ismertetett eljárást követve, 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint (melyet 4aR,- 8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokínolinból és trisz-dimetil-amino-metánból készítünk, lásd az A, példát) reagáltatunk guanidin-karbonáttal vízmentes etanolos oldatban. A reakció kivitelezése és a reakció elegy feldolgozása az 1. példa szerint történik, így 2,4 g 5aR,9aR-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10- -oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint nyerünk.

A terméket etarioíban szuszpendáljuk és sósav gázt buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül. A keletkezett oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradt sárga olajat kb. 10 ml etanolban feloldjuk. Étert adunk az elegyhez kezdődő csapadék kiválásáig és a keveréket gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után finom, porszerü kristályok képződnek, melyeket szűréssel választunk el. A szűrőn lévő maradékot etanollal mossuk. 0,72 g 5aR,9aR-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,- 9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolinX X2 HCI sót nyerünk.

Elemanalízis eredmények (180°C-on történő szárítás után):

számított: C 52,67%, H 7,58%, N 17,55%,

mért: C 52,81%, H 7,75%, N 17,65%.

Tömegspektrum: molekulaion 246-nál;

optikai forgatóképesség [a]^jC=—99,6°;

[aÉc=-374’8°

4. példa

Transz-(=b)-2-(dimetil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] - kinolin-dihidroklorid előállítása

Reakcióelegyet készítünk 4,7 g transz- (±)-1 -n-propil-6-oxo-7- (dimetil-amino-metilén) - -dekahidrokinolin és 50 ml vízmentes etanolban lévő 2,5 g N,N-dimetil-guanidin sósavas sójából. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában egy éjjelen át melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. A keletkezett maradékot etil-acetátban eltávolítjuk és az etil-acetátos oldatot feleslegben adagolt 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Transz-(±)-2- -dimetil-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10- -oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin képződik a fenti reakcióban; a vegyület nem oldódik a lúgos fázisban, így az etil-acetátos fázisban marad vissza. A vizes fázist elkülönítjük, és az etil-acetátos fázist extraháljuk: egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. így 0,75 g narancs színű olajat nyerünk. Az olajos maradékot Florisilen kromatografáljuk. Eluens: növekvő mennyiségű (1— 50 térfogat%) etil-acetátot tartalmazó hexán. A frakciókat.melyek vékonyréteg-kromatográfiával kimutatva a kívánt transz- (±)-2-dimetil-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-óktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint tartalmazzák,

17

.10

egyesítjük, és az egyesített frakciókból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot etanolban feloldjuk, és sósav gázt vezetünk az oldatba, ezáltal a megfelelő sósavas (dihidroklorid) só képződik. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk az oldatból, és a dihidroklorid sót metanol/etil-acetát oldószer elegyből kikristályosítjuk. 0,170 g fehér szilárd anyagot nyerünk. Tömegspektrum: molekulaion 274-nél. Op.: 250°C fölött. Elemanalízis eredmények:

számított: C 55,33%; H 8,13 %; N 16,13%;

mért: C 55,67%; H 8,19%; N 16,19%.

5. példa

Transz-(±)-2-metil-amino-6-n-propil-5r 5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin előállítása

A 4. példa előírását követve,-de N-metil-guanidint alkalmazva, az N,N-dímetjl-guanidin helyett, transz- (±)-2-(metil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g'] kinolint állítunk elő. A vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk Florisilen, eluensként olyan metanolt használva, mely növekvő mennyiségű (0—10 térfogat%) metilén-dikloridot tartalmaz. A hozam 0,66 g. A monohidroklorid sót úgy készítjük, hogy a szilárd anyaghoz ekvivalens mennyiségű 0,1 n sósavat adunk, és a terméket metanolból átkristályosítjuk. A hozam 599 mg.

Op.: 240°C fölött.

Elemanalízis eredmények:

számított: C 60,69%; H 8,49%; N 18,87%;

Cl 11,94%;

mért: C 60,96%° H 8,53% ; N 19,07% ;

Cl 11,74%.

Az 1., 2., 4., és 5. példákban az optikailag aktív 5aR, 9aR vagy 5aS, 9aS származékokat elő lehet állítani a kívánt 4aR,8aR-(vagy 4aS,8aS)-l—3-szénatomos-alkil-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén) -dekahidrokinolinból és egy alkalmas guanidinból.

6. példa t

Transz-(±)-2-amino-4-metil-6-n-propil-5; 5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid előállítása

A reakcióelegyet a következőképpen állítjuk elő. 13,7 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot egy 3,1 ml di-izopropilamint és 22 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz adunk kb. 0°C-on nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet kb. 30 percig keverjük. Ezután kis mennyiségű tetrahidrofuránban oldott

2.0 g transz- (±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét kb. —78°C-on tartjuk. Az oldatot két órán át keverjük, miközben

1.1 ml acetil-kloridot adagolunk hozzá. Ezt az új reakcióelegyet kb. —78°C-on keverjük kb. 30 percig, majd szobahőmérsékleten két órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a keletkezett vizes keveréket 1 n vizes sósav oldattal 9—10 pH értékig savanyítják. A -Vizes oldatot háromszor extra18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65