199458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-morfolinil-1H-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199458 B 3 Az (I) általános képletű vegyűletek bázisos jellegűek, kivéve azokat az (1) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R2 jelentése szabad karboxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekből az addíciós sókat előnyösen sztöchiometrikus arányban alkalmazott ásványi vagy szerves savakkal állítjuk elő. A sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő bázisokat nem izoláljuk. A (II) általános képletű vegyűleteket R,=metilcsoport esetén úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) képletű vegyületet egy metil-halogén-formiáttal reagáltatjuk — a vegyületben a halogénatom brómatomot vagy előnyösen klóratomot jelent —, így egy (VIII) képletü vegyületet kapunk, amelyet redukálunk, élőnyösen borám-trimetil-aminokomplex-szel- és így kinyerjük a (IX) képletű terméket, ahielyet halogeniddel reagáltatunk, előnyösen benzil-kloriddal, így a (X) képletű termék keletkezik, amelyet redukálunk, előnyösen alumínium-lítium-hidriddel, így a (XI) képletű vegyületet állítjuk elő, amelyet egy (XII) általános képletű alkil-glicidáttal — a képletben Alk jelentése a már megadott — egy (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk — a képletben Alk jelentése' a már megadott —, a terméket például N-klór-diizopropil-aminnál hexametil-foszfor-amin vagy előnyösen trisz-dimetil-amino-foszfin jelenlétében ciklizáljuk,és így a (XIV) általános képletű vegyületet állítjuk elő — a képletben Alk jelentése a már megadott — amelyet debenzilezünk, például katalitikus hidrogénezéssel, így a (II) általános képletű terméket megkapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek hasznos gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. Védik a központi idegrendszert az ischeamia vagy az anoxemia ellen és biztosítják a központi idegrendszer aktivitását. Ezenkívül javítják az emlékezési folyamatokat. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben ismertetjük. Ezek a tulajdonságok igazolják az (I) általános képletű 4-morfolinil-lH-indol-származékoknak és sóinak gyógyszerkészítményként történő alkalmazását. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amélyek képletében R2 jelentése hidroxil-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-R4-csoport vagy karboxilcsoport, amely -N 5 képletű aminnal amid ált — a képletben R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsopqrt- és rendkívül előnyösen R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport, valamint ezeknek gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott sói. A találmány szerinti eljárással előállított származékok közül különösen előnyös a követ - 5 kező vegyület — 4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] - -2-morfölinil] -lH-indol, valamint gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott addíciós sói. 10 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazhatók ötvenévesek magas vérnyomásának, a klimax, a diabetikusok, az elhízottak és a.bővérüek ke- 15 zelésére, idős emberek magasvérnyomásának vagy érelmeszesedésben szenvedő idősek kezelésére, valamint a vesék működéséből eredő magas vérnyomás kezelésére. A gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk agyi dege- 20 neráltság kezelésére is. A szokásos dózis a felhasznált vegyülettől, a pácienstől és a kívánt hatástól függően különböző lehet, így például naponta 5— 200 mg dózist alkalmazhatunk. Orális alkal- 25 mazásánál a 3. példa szerinti vegyületből naponta 5—200 mg-ot adagolhatunk. Orális alkalmazásnál a 3. példa szerinti vegyületből naponta 5—50 mg-ot adagolunk, például aggkori agyi degeneráltságnál 1 kg testö- 30 megre számítva 0,07 mg — 0,7 mg-ot adagolunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűleteket, valamint 35 ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóit hatóanyagként felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyűleteket és 40 ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk emésztőrendszeren keresztül vagy parenterális úton. 45 Ezek a gyógyászati készítmények például szilárd vagy folyékony halmazállapotban fordulhatnak elő és folytonosan alkalmazhatók a humán gyógyászatban tablettaként, egy- 50 szerű formában, vagy cukorbevonattal ellátva, kapszulaként, granulátumként, kúpként, injektálható készítményformában. A készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy a főalkotókat kötőanyag- 55 masszába keverjük, ehhez szokásosan alkalmazott gyógyászati anyagok például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nem vizes vivőanyagok, az állati zsírok OP vagy növényi olajok, a paraffinszármazékok, a glikol, különböző nedvesítőszerek, diszpergáló vagy emulgeáló szerek és konzerváló szerek. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, de találmányun®5 kát nem korlátozzuk azokra. 4 3
