199458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-morfolinil-1H-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199458 B 1. példa (2RS.6RS) -6- ( lH-indol-4-il)-4-metil-2- -morfolin-etil-karboxilát 34.5 g (2RS,6RS)-6-(2,3-dihidro-lH-indol-4-il)-4-metil-2-morfolin-etil-karboxilátot feloldunk 345 ml metilén-kloridban és hozzáadunk 13,8 g aktív magnézium-dioxidot, majd az elegyet 30 percig hagyjuk reagálni, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk és a kívánt termékből 3,185 g-t nyerünk ki. IR spektrum (CHCl3-ban): NH indok 3480 cm"1; C=0: 1748 cm'1 (csúcs), 1730 cm 1 (váll) 2. példa N,N-dietil-6-(lH-indoI-4-il)-4-metil-2-mor folin-karboxamid és mezilát sója A lépés) elszappanosítás 4.5 g (2RS.6RS) -6- {1 H-indol-4-il) -4-metil-2-morfolin-etil-karboxilátot inert atmoszférában, 65 óráig 45 ml metanolban 31,21 ml 0,5 mól/l-es nátrium-metilát metanolos oldatával reagáltatjuk, majd szárítjuk,és így a sav nátrium sóját 4,33 g kapjuk meg, amelyet a következő lépésben feldolgozunk. B lépés) amidálás 4,33 g A lépésben kapott terméket inert atmoszférában 75 ml dioxánban és 90 ml dimetil-formamidban reagáltatunk, majd 10°C hőmérsékleten hozzáadunk 5,48 ml tributil-amint ezután cseppenként hozzáadunk 3 ml izobutil-klór-formiátot. Másfél óra múlva cseppenként hozzáadunk 7,93 ml dietil-amint. Az elegyet 4,5 órán keresztül reagálni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson boszárítjuk. A száraz maradékot vízben feloldjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, teljesen száraz állapotig bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/izopropanol 9:1), aktivszénen kezeljük, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-kloridúzopropanol 85:15) és ily módon 0,888 g kívánt bázist állítunk elő. C lépés) mezilátsó előállítása Az így előállított termékek izopropanolban feloldjuk, 2,82 ml 1 mól/1 metán-szulfonsav izopropanolban készített oldatát hozzáadjuk. Az elegyet óvatosan betöményítjük, 8 ml izopropanol-étert adunk hozzá, és ily módon megkapjuk a kívánt terméket (1,107 g) A termék olvadáspontja: 110—115°C. Elemanalízis a C,9H29N305S (411,52) összegképlet alapján: számított: C%=55,46, H%=7,10, N%=10,21 S%=7,79; talált: C%=55,5, H%=7,6, N%=9,4, S%=6,7. 3. példa (2RS,6RS)-6-(lH-indol-4-il)-4-metil-2 - -morfolin-metanol és semleges fumarát sója 5 A 2. példa A lépésében előállított termékből 3,185 g-t 40 ml metanolban és 20 ml dioxánban feloldunk, és az oldatot 3,185 g nátrium-bórhidridhez adjuk. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt ragáltatjuk, majd lehűtjük és 400 ml vízzel hígítjuk. Metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiIén-klorid:metanol 88:12), és 2.105 g kívánt terméket állítunk elő. A semleges fumarátsó előállítása Az így kapott terméket metanolban feloldjuk, és metanolban feloldott fumársavat adunk hozzá. Ily módon 2,238 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja ~ 263°C (bomlik). 4. példa 4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] -2-morfolinil]-lH-indol (dl) és semleges fumarát sója A lépés: (2RS,6RS)-6-(lH-indol-4-il)-4-metil-2- -morfolin-p-toluol-szulfonát-metanol 43 ml piridinben feloldunk 8,58 g tozil-kloridot és ezt inert atmoszférában cseppenként 10°C hőmérsékleten 55 ml piridinben feloldott 5,542 g 3. példában előállított bázishoz adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül 10°C hőmérsékleten reagáltatjuk és 5°C hőmérsékleten 65 óráig állni hagyjuk. Ezután 500 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid:aceton 1:1) és ily módon 7,7 g kívánt terméket állítunk elő. B. lépés 4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil-(2-morfolinil)-lH-indol (dl) és semleges fumarát sója 9 ml metil-merkaptánhoz adunk 0°C hőmérsékleten 25 ml dimetil-acetamidot inert atmoszférában reagáltatjuk, majd 55%-ban olajban oldott 1,8 g nátrium-hidridet lassan hozzáadunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül reagáltatjuk, és az előző lépésben kapott termékből 2,5 g-t 15 ml dimetil-acetamidban feloldva hozzáadunk. Az elegyet két óráig környezeti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután 400 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és telített vizes nátrium-klorid oldattal szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-kloridűzopropanol 95:5), és izopropanolból átkristályosítással 1,165 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 156°C. Fumarát só előállítása A fumársav metanolos oldatához adunk 1.105 g előzőek szerint előállított termék 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
