199458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-morfolinil-1H-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199458 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-morfolinil-lH-indol-származékok, valamint ezeknek ásványi és szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport vagy karboxilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos ali1 fás alkohollal észterezett, vagy H-N^ ve-R5 gyülettel amidált — a képletben R4 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport Az (I) általános képletben 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyös jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot; az 1—4 szénatomos alifás alkanol előnyös jelentése metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; az alkil-tio-metil-csoport jelenti például az n-propil-tio-metil-csoportot, az etil-tio-metil-csoportot vagy előnyösen a metil-tio-metil-csoportot. Az ásványi és a szerves savakkal alkotott sókat például a következő savakkal állíthatjuk elő: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glikoxilsav, aszparaginsav, alkán-szulfon sav, így a metán-, az etán-szulfonsav; az arii-szulfonsav, így a benzol-szulfonsav és a p-toluol szulfonsav és az aril-karboxilsav. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű származékok, valamint ezeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói közül megemlítjük azokat, amelyek képletében R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, alkil-tio-metil-csoport vagy a ciano-metil-csoport vagy a karboxilcsoport, amely R4 / adott esetben a H-N aminnal amidált — a \ r5 képletben R4 és R5 jelentése egyenes szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a származékok, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése alkil-tio-metil-csoport, külön megemlítjük a -4-[(2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] -2-morfolinil]-lH-indolt, valamint ennek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóit. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű származékok racemátjainak, valamint optikailag aktív izomerjeinek az előállítása is. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése a fenti —, dehidro-2 génezünk, így egy (IA) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben Alk és R, jelentése a már megadott; majd kívánt esetben — az (IA) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk, és így (IE) általános képletű terméket állítunk elő, ahol R! jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk — a képletben R4 és R5 jelentése a már megadott, és így egy (IF) általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentése egy (V) általános képletű vegyülettel amidált karboxilcsoport és R, jelentése a fenti — vagy az (IA) általános képletű vegyületet redukáljuk és így egy (IG) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Rj jelentése a fenti és kívánt esetben a kapott terméket metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk és így a (VI) általános képletű vegyülettel állítjuk elő — a képletben K jelentése metilcsoport vagy p-tolil-csoport és R, jelentése a fenti — amelyet egy alkil-merkaptánnal vagy egy alkáli-cianid dal reagáltatunk és így egy (IH) általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentése alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport és R, jelentésa fenti, majd kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyülete sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyös körülmények között alkalmazzuk és ezek a feltételek a következők: — a (II) általános képletű vegyület dehidrogénezését előnyösen mangán-dioxiddal folytatjuk le. Oxigént is alkalmazhatunk, fém jelenlétében, így palládium vagy szelén jelenlétében. — A (IA) általános képletű vegyületnek az elszappanosítását előnyösen egy erős bázisnak, így 2n nátrium-hidroxid oldatnak a hatására vagy előnyösen alkáli-alkoholátban, így nátrium-metilátban végezzük; a savas hidrolízist elvégezhetjük például ásványi savval, így hígított sósavval, olyan oldatban, amely 1—4 szénatomos alkanolt különösen etanolt tartalmaz. — A (1E) terméknek és az (V) általános képletű aminnak a reakciójával a (IF) általános képletű vegyületet előnyösen a karboxilcsoport aktiválása után állítjuk elő — miközben vegyes anhidrid keletkezik — amelyet például a trifluor-ecetsavanhidrid vagy alkil-halogén-formiát, így például izobutil-klór-formiát hatására végezzük. '— A (IA) általános képletű vegyületet előnyösen nátrium-bórhidriddel redukáljuk, miközben áz oldószert, így a dioxánt vagy a dioxán-metanol, vagy a dioxán-etanol elegyet refluxáljuk; vagy másik redukálószer lehet például a nátrium-ciano-bórhidrid is. — A (IG) általános képletű vegyület metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal történő reagáltatását előnyösen piridinben, környezeti hőmérsékleten folytatjuk le. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
