199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B témiás úton történhet, így például parenterális, orális, intravénás vagy nazális úton. A gyógyszerkészítmények a kívánt kezelési módtól függően szilárd, szemi-szilárd vagy folyékony adagolási egységek alakjában, például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók vagy hasonlók alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (1) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. is tartalmazhat. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sóját tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma a szakember által megállapított határok között változhat, így a készítmények 0,01—99,99 tömeg% hatóanyagot és 0,01—99,99 tömeg% vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orálisan történik megfelelő napi adagolási egységek alakjában. Az orális kezeléshez alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmények előállítása valamely (1) általános képletű hatóanyag és más gyógyszerészeti segédanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók összekeverése útján történik. Ezeket a készítményeket oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elhúzódó hatású készítmények alakjában állíthatjuk elő és 0,01 — 99,99 tömeg% (1) általános képletű hatóanyagot, előnyösen 25—80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket előnyösen pilulák vagy tabletták .formájában állítjuk elő, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat, a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt vagy származékait, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot és hasonlókat és egy kötőanyagot, például keményítőt, polivinil-pirrolidont, gumiarábikumot, zselatint, 7 cellulózt és származékait, vagy ehhez hasonló anyagokat tartalmaznak. A szisztémiás kezelési módhoz használt végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket (96%-os PEG 1000 és 4%-os PEG 4000) alkalmazunk. A végbélkúpok 0,5—10 tömeg%, előnyösen 1—2 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. ' A folyékony készítményeket például 0,5— 20% hatóanyag folyékony vivőanyagban történő oldása, diszpergálása, stb. útján készíthetjük és kívánt esetben valamely vivőanyagban gyógyszerészeti segédanyagokat adunk hozzá; erre a célra például vizet, sóoldatot, vizes dextróz-oldatot, glicerint, etanolt és hasonlókat használhatunk, miközben oldatok vagy szuszpenziók keletkeznek. Az ilyen adagolási egységek elkészítésének módjai a szakember számára ismert vagy kézenfekvő; v.ö. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishings Company, Easton, Pennsylvania c. kézikönyv 16. kiadása 1980. A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásai: A találmány szerinti vegyületek előállítását az (A)-(F) reakcióvázlatok szemléltetik, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egyezik a fent megadottal és X jelentése halogénatom. I) Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása. Az (A) reakcióvázlat (A-1 ) reakciólépése szerint valamely (I) általános képletű vegyület valamilyen szénhidrogénnel, például benzollal, toluollal, kloroformmal vagy hasonlókkal készített oldatát kis feleslegben alkal mázott halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddedl, mint a tionil-klorid, visszafolyatás közben forraljuk, így a megfelelő (II) általános képletű alkil-halogenid-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amidin és a megfelelő dión reakciója útján állítjuk elő; v.ö. Dziuron és Schunack: Arch. Pharm.,'306, 34, (1973) és Arch. Pharm., 307, 46 (1973); Imbach és munkatársai: Bull. Soc. Chim. France, 3, 1059 (1971) Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948) 731—735; Ewins: J. Chem. Soc., 99, 2052 (1911); és 4 107 307 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 40—65°C-on folytatjuk le. Az (A-2) reakciólépésben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel például 25— 80°C-on, előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén kondenzáljuk. Az 1-helyzetben szubsztituált (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók vagy Hamlin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 71, 2731 (1949) vagy Cheeseman: J. Chem Soc. (19751 115— 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
