199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B 123. közleményekben ismertetett módszerekkel előállíthatok. A diazepin-analógok (m jelentése 3) ezzel a módszerrel úgy állíthatók elő, hogy kiindulási anyagként piperazin helyett diazepint alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületből poláros oldószerrel, például metanollal, etanoílal vagy egy oldószer-eleggyel, például etanol és víz, metanol és víz, aceton és víz, dimetil-formamid és víz, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz 10:90—90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyével alkálikus oldatot készítünk, majd egy bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat adunk hozzá és a kapott alkálikus oldatot a visszafogás hőmérsékletére melegítjük. A (II) általános képletű vegyület oldatát ugyanazon poláros oldószerben eloszlatjuk, majd a (III) általános képletű vegyület viszszafolyatás hőmérsékletén forralt oldatához csepegtetjük. 1—24 óra, előnyösen 2—5 óra eltelte után a (2) általános képletű kondenzált terméket kicsapás vagy az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása útján a reakcióelegyből elkülönítjük. A reakcióelegyet például 8—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ha a termék csapadék alakjában kiválik, akkor a kapott kristályokat leszűrjük és egy alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, ily módon a megfelelő (2) általános képletű szabad bázist kapjuk. Amennyiben a termék egy olaj, akkor az olajat vízzel mössuk és dietil-éterben oldjuk, majd savat adunk hozzá és etanol alkalmazásával a termék savaddíciós só alakjában kicsapódik. A szabad bázist sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a bázist megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy éterben oldjuk, majd vizes-savas oldattal extraháljuk. Melegítéssel a szabad bázis oldódását elősegíthetjük attól függően, hogy milyen savat választottunk. A kapott sót úgy alakíthatjuk vissza a szabad bázissá, hogy a sót például éterben szuszpendáljuk, majd. egy bázis, például kálium-karbonát híg, vizes oldatát feleslegben hozzáadjuk mindaddig, amíg a só fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk. Az (1) általános képletű vegyület sóját a sók egymásba történő átalakításának ismert módszerei szerint más sóivá alakíthatjuk át. II) Az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása A (B) reakcióvázlat (B-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet [előállításuk Vecchio és munkatársai: Chim. Ind. (Milan), 58/6/, 451 (1976) vagy Haruki és munkatársai: Nippon Kagaku Zasshiu, 86/9/, 942—946 (1965) (Japán) 6 9 közleményekben ismeríetett módszerek szerint történhet] egy redukálószerrel, például egy hidrid, mint a kálium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid, alkohollal, például metanollal, etanoílal, izopropanollal és hasonlókkal készített oldatával redukálunk. Az oldatot 2—16 óra hosszat, célszerűen éjszakán át keverjük és a kapott (V) általános képletű szilárd anyagot szűréssel, szükséges esetben csökkentett nyomáson történő szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk, szárítjuk és további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználjuk. A (B-2) reakciólépés szerint az (V) általános képletű nyers terméket egy inert oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, benzolban, toluolban vagy hasonlókban oldjuk, majd egy halogénezőszert, például tionil-kloridot adunk az oldathoz és a kapott reakcióelegyet 1 —10 óra hosszat, előnyösen 4—6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot acetonban eldörzsöljük, így a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. A (B-3) reakciólépésben a (VI) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépésnél ismertetett körülmények között valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő (3) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha az így keletkezett termék egy olaj, akkor éterben történő oldás és egy savval történő savanyítás útján csapadék alakjában a reakcióelegyből elkülöníthetjük. A reakció ideje 1—24 óra, előnyösen 4—5 óra. III) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2. A (C) reakcióvázlat (C-l) reakciólépése szerint egy metil-ketont, például valamely (IV) általános képletű vegyületet, egy amint, például valamely (III) általános képletű vegyületet és formaldehidet reagáltatunk a Mannich-reakcióknál alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (IV) általános képletű ketont például vízben, metanolban, etanolban vagy ecetsavban oldjuk és formaldehidet vezetünk be. Ezt követően hozzáadjuk az amint és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Szükséges esetben kis mennyiségű savat, például hidrogén-kloridot vezethetünk be annak biztosítására, hogy a reakcióelegy bázikussá ne váljék. A j[C-2) reakciólépésben a (VII) általános képletű vegyületet a (B-2) reakciólépésnél alkalmazott körülmények között redukáljuk, így a megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapjuk. IV) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n = 1. A (D) reakcióvázlat (D-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például tionil-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
