199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B például a klór-hidrogén-sav, bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savakkal, mint például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók. A sók egy vagy több aniont tartalmazhatnak, vagyis a fenti savak mono-, di- vagy tri-sói iehetnek. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. Ezen belül még előnyösebb képviselők azok a vegyületek, amelyek esetében az (1) általános képletben R1 jelentése fenilcsoport, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, továbbá R2 metilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a mono-, di- és trihidrogén-kloridok, -fumarátok és -laktátok is előnyös vegyületek. Különösen előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése 4-metil-fenil- vagy fenilcsoport és R4 illetőleg R5 jelentése egymással megegyezik, például mindkettő fenilcsoportot képvisel, vagyis az 1 - (difenil-metil ) -4- [ (2-(4-metil-fenil) -5- -metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin és az 1- (difenil-metil) -4-[ (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pipérazin és ezek trihidroklorid- vagy trilaktát-sói. További előnyös csoportot képviselnek az R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületek közül azok, amelyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metil- vagy izopropilcsoportot jelent, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, R4 és R5 mindegyikének jelentése fenilcsoport. Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben q jelentése 3, n jelentése 0, R1 fenilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetőleg R5 mindegyike 4-fluor-fenil-csoportot képvisel. Egy másik előnyös vegyület az, ahol m. jelentése 3, q jelentése 0, n jelentése 0, R1 ‘ fenilcsoportot, R2 metilcsoportot, R3 hidrogénatomot és R4 illetőleg R5 fenilcsoportot képviselnek. A találmány szerinti vegyületek emberek és emlős állatok különböző vaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére használhatók és az agyi vérellátás elégtelenségéből adódó káros hatásokat kivédik. A kezelendő kóros állapotok közé tartoznak, a hüdés, migrén, epilepszia vagy epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális vagy teljes vérellátás-zavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás. A találmány szerinti 4 5 vegyületek gerinc-sérülések kezelésére és különösen cerebrovaszkuláris kórtünetek, például hüdés kezelésére használhatók. A vaszkuláris kórtünetek általában az emlős állatoknál fordulnak elő; ide értendők a haszonállatok, mint a ló, szarvasmarha, juh és sertés, továbbá más háziállatok, így kutya, macska és hasonlók. Különösen gyakori az előfordulásuk embereknél. A betegségek, így a hüdés, migrén, epilepszia vagy az epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar, kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás vagy gerinc-sérülések kezelésének hatékonyságát az irodalomból ismert in vivo és/vagy in vitro tesztek útján állapíthatjuk meg. Az alábbiakban ilyen teszteket említünk meg példaként. A vaszkuláris megbetegedések kezelésének hatékonysága in vitro körülmények között állapítható meg a szelektív vaszkuláris relaxációs aktivitás meghatározása útján; in vivo körülmények között pedig általános kardiovaszkuláris aktivitás meghatározása útján. A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között kifejtett kalcium-antagonista hatását patkány-aorta-csík teszttel határoztuk meg, amely R. Kent és munkatársai: Federation Proceedings, 40, 724 (1981) közleményben .ismertetett módszernek egy változata. A cerebrovaszkuláris szelektív hatás meghatározását nyúl baziláris artériájára és nyúl füli artériájára kifejtett hatás összehasonlítása útján végeztük a R. Towart és munkatársai: Arzneim. Forsch., 32 (I), 338—346 (1982) közleményben ismertetett módszer egy változatának alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületeknek az agy elégtelen vérellátásából bekövetkező káros hatások elleni védőhatásának in vivo körülmények között történő meghatározását a standard egér-agy ischémia-modell alkalmazásával végeztük el. Ez a teszt a T. Kirino: Brain Res. 239. 57—69 (1982) közleményben ismertetett módszernek egy változata. A találmány szerinti vegyületeket terápiásán hatékony mennyiségben, vagyis a fent leírt kórtünetek eredményes kezeléséhez elegendő adagolásban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületekkel és sóikkal történő kezelés a gyakorlatban szokásos és elfogadható bármilyen úton történhet. A kezeléshez alkalmazott napi adag általában 0,02—50 mg/kg testtömeg (1) általános képletű hatóanyagot jelent. A hatóanyag előnyös mennyisége napi 0,1—4 mg/kg testtömeg. Ennek megfelelően egy 70 kg-os ember számára a terápiásán hatékony napi 1,4—3 500 mg, előnyösen 7,0—280 mg. A kezelni kívánt betegség súlyosságától függően a kezelés bármilyen elfogadott szisz-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
