199455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos amidok és imidek diazinil-piperidin-származékainak előállítására
HU 199455 B funkciós csoportra. Az IR meghatározásokat káiium-bromid (KBr) hígítóanyagot alkalmazva határoztuk meg. Valamennyi vegyület megfelelő elemanalízis eredményt adott. 1. példa 2-[ ( 1 -/2-pirimidiniI/-4-piperidinil )-metll] -1H-izoindol-1,3- (2H) -dión A szintetikus eljárás a fent leírt 1. reakcióvázlat szerinti legáltalánosabb eljárást szemlélteti. A. Etil-l-(2-pirimidinil)-piperidin-4-karboxilát (VII) 31,44 g (0,2 mól) etil-izonipekotát (IX), 22,91 g (0,2 mól) 2-klór-pirimidin (VIII) és 27,69 g (0,2 mól) kálium-karbonát 250 ml acetonitrilben készült elegyét 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk (fp. 130—170°/ /41 Pa), és 44,1 g (94%) kívánt világos olaj formájú terméket kapunk. B. 4- (Hidroxi-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (VI) 20 g (0,085 mól) észter (VII) 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0—5°C-ra hütjük, és 10 perc alatt lassan 3,23 g (0,085 mól) lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleg lítium-alumínium-hidridet acetonnal megbontjuk. Az elegyet 3,2 ml vízzé], majd 3,2 ml 15%os nátrium-hidroxid oldattal, végül 9,7 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepárojuk. A kapott olajos maradékot desztilláció segítségével tisztítjuk, és 15 g (91%) világos olajos terméket kapunk, (fp. 140—190°/40 Pa). C. 4- (Klór-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (V) 7,73 g (0,04 mól) hidroxi-metil-vegyület (VI) 40 ml diklór-metánban készült oldatát 0—5°-ra hűtjük, és lassan 25 ml tionií-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, majd a diklór-metános réteget vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és 7,7 g (91%) olajos terméket kapunk. D. Az (V) közbenső termék és ftálimid reakciója 2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonát, 1,47 g (0,01 mól) ftálimid és 2,12 g (0,01 mól) 4- (klór-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (V) 50 ml dimetil-formamidban készült elegyét 24 óráig körülbelül 50°C-ra melegítjük. Ezután a dimetil-formamid oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot apetonban oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet Vákuum-9 6 ban bepároljuk, és a nyers maradékót szilikagélen, 30% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket ezután etil-acetátbói átkristályosítjuk. 0,95 g (20,5%) fehér kristályos terméket kapunk, o.p.: 109—111°. Elemanalízis a ClgHlgN402 képlet alapján: Számított: C, 67,06; H, 5,64; N, 17,38; Mért: C, 66,95; H, 5,68; N, 17,17. NMRfCDClj): 1,35 (2,m); l,74(2,m); 2,10(1, m) ; 2,85 (2,m) ; 3,61 (2,d,7.0Hz) 4,76 (2, m); 6,40(i,t,4.8Hz); 7,79 (4,m); 8,27(2,d,4.8Hz). IR(KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 és 2930 cm“'. 2. példa 1 - [ ( 1 -/2-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil] -2- -pirrolidinon Az eljárás bemutatja a szintézist olyan vegyü letek esetében, amelyekben az (I) általános képletben X jelentése etiléncsoport (lásd a fenti 2. reakcióvázlatot). A. 1- [ (4-Piperidinil) -metil] -2-pitrolidinon-hidroklorid-hidrát (II) 15,05 g (0,0707 mól) I-(4-piridinil-metil)-2-pirrolidinon-hidroklorid (III), amelyet 2- -pirrolidinonból és 4-piridinil-metil-kloridból állítottunk elő, sósav (10 ml 8 n etanolos oldat) és 100 ml száraz etanol elegyét 0,42 MPa hidrogénnyomás és 1,0 g platinaoxid (Pt02) alkalmazásával, 72 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, és 13,03 g (83%) szilárd, fehér por alakú terméket kapunk, o.p.: 212—214°. B. A (II) közbenső termék és 2-klór-pirimidin reakciója 5,08 g (0,0232 mól) fenti piperidinil-metil-pirrolidinon-vegyület (II), 2,67 g (0,0232 mól) 2-klór-pirimidin és 7,09 g (0,0513 mól), kálium-karbonát-60 ml dimetil-formamidban készült elegyét' 14 óráig olajfürdővel 50—-100°-ra melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szillka gélen etil-acetát-aceton oldószerelegy eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 4,7 g (78%) fehér kristályos terméket kapunk, o.p.: 144—147°C. Elemanalízis a C,4H20N4O képlet alapján: számított: C, 64,59; H, 7,74; N, 21,52; mért: C, 64,26; H, 7,78; N, 21,20: NMR(CDC13): l,29(2,m); 1,71 (2,m); 2,01(3, m) ; 2,34 (2,t,7,4Hz) ; 2,84 (2,m) 3,16j[2,d,7,0Hz) ; 3,39(2,1, 6,8Hz); 4,73(2,m); 6,40(l,t, 4,7Hz) ; 8,26(2,d,4,7Hz). IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 167*5,2930 cm"1. 3. példa 1 [ ( 1 -/2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil ) -metil]-2-pirrolidinon 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
