199455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos amidok és imidek diazinil-piperidin-származékainak előállítására

HU 199455 B

20,1 g (0,0922 mól) 1-[(4-piperidinil) - •metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid (II) (a 2. példa A lépése szerint előállítva), 2,4-diklór-pirimidin 14,9 g (0,1 mól),.26,5 g (0,25 mól) nátrium-karbonát 200 ml dimetil-formamidban készült elegyét 14 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 óráig 70°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen, etilacetát/metanol (95:5) oldószerelegy eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és két komponensre választjuk szét. A fő komponens 16 g (59%), megtört, fehér por, o.p.: 110—114°, és a kívánt 2-klór-4-pirimidinil izomer.

Elemanalízis a CUHI9C1N40 képlet alapján: számított: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 56,73; H, 6,44; N, 18,97.

NMR(CDC13): 1,30(2,m); i,78(2,m); 2,03(3, m) ; 2,39 (2,t,7,4Hz) ; 2,92 (2,m) 3,17(2,d,7,0Hz) ; 3,40(2,t,

6,8Hz); 4,35(2,m); 6,39(l,d, 6,0Hz); 7,98(l,d,6,0Hz). IR(KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 és 2950 cm“1.

4. példa

1 - [ ( 1 -/4-klór-2-pirimidiniI/-4-piperidinil ) -metil] -2-pirrolidinon

A másik, a 4-klór-2-pirimidinil izomert a 3. példa (fenti) termékének kromatográfiás elválasztása során, mint kisebb mennyiségű komponenst kapjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,1 g (4%), fehér kristályos anyagot kapunk, o,p.: 143,5—145,5°.

Elemanalízis a C14H19C1N40 képlet alapján: számított: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 56,66? H, 6,49; N, 19,81.

NMR(CDC13): 0,9—2,1 (5,m); 2,25(2,5,5Hz);

2,75(2,t,8Hz) ; 3,1 (2,d,5Hz);

3,30(2,t,5Hz); 4,5—4,8(2,d); 6,45(l,d,4Hz); 8,13(l,d,4Hz). IR(KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 és 1688 cm '.

5. példa

1 - [ ( 1 -/6-klór-2-pirazinil/-4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon

A 2. és 3. példák eljárása szerint 12,5 g (0,0556 mól) 1- [ (4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid (II); 8,37 g (0,0556 mól) 2,6-dikIór-pirazin, 19,2 g (0,139 mól) kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid elegyét 14 óráig szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 70°-on keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk és 11,6 g (68%) barnás kristályos anyagot kapunk; o.p.: 139—142°.

Elemanalízis a CMH19C1N40 képlet alapján: számított: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03.

11

NMR(CDCI3): l,34(2,m); l,77(2,m); 2,05(3, m); 2,40(2,t,7,2Hz); 2,91 (2,m) 3,18(2,d,7,0Hz) ; 3,40(2,t,

6,8Hz); 4,30(2,m); 7,74(l,s); 7,96(l.s).

IR(KBr): 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500,1565,1685,2840 és 2945 cm“1.

6. példa

1 - [ ( 1 - (2-/Trifluor-metil/-4-pirimidinilJ -4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon

A fenti 2. és 3. példa eljárása szerint 21,85 g (0,1 mól) l-[ (4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid (II) és 26,5 g (0,25 mól) nátrium-karbonát 150 ml metanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 150 ml acetonitrilt adunk. Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 18,28 g (0,1 mól) 4-klór-2-(trifluor-metil)-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óráig szoba’hőmérsékleten keverjük, leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Sűrű maradékot kapunk, amely 100 ml hexánnal mosva megszilárdul. A világosbarna port 23,8 g, 73%) szilikagélen, 5% metanol tartalmú etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és 19,8 g fehér kristályos terméket kapunk. O.p.: 118,5—120,5°.

Elemanaiízis a C15H19F3N40 képlet alapján: számított: C: 54,87; H: 5,83; N: 17,07; mért: C: 54,50; H: 5,86; N: 16,80.

7. példa

1 -{[1 - (2-p irimidini 1 ) -4-piperidil] -metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid-tetrahidrofurán szolvát 17,93 g (0,689 mól) l-{ [ 1-(2-pirimidinil) - -4-piperidinil]-metil}-2-pirrolidinon 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 8,61 ml (0,076 mól) 8,8 m sósavas etanolt adunk. Az elegyet 12 órán át 5°C hőmérsékleten hűtjük, majd a fehéres szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Kitermelés: 17,24 g (83,9%) Op.: 163— 166°C Elemanalízis a CI4H20N4O.HC1. 0,02 C4H80 képlet alapján:

számított: C: 56,7; H: 7,15; N: 18,79; mért: C: 56,81; H: 7,20; N: 18,45.

NMR-spektrum (CDC13): 1,22 (2, m), 1,79

(3,m), 2,00 (2,m), 2,24 (2,m), 3,05

(2,m), 3,12 (2,d,

6,8 Hz), 3,36 (2,t, 6,4 Hz), 4,68 (2,m), 6,89 (l,t, 5,0 Hz), 8,57 (2,d, 5,0 Hz), 12 70 /I széles s^ IR-spektrum: (KBr): 1285, 1325, 1605, 1675Í 1685, 2450, 2675,

2925 cm-1.

Hasonló eljárások szerint további, az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60