199455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos amidok és imidek diazinil-piperidin-származékainak előállítására
HU 199455 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletíí, értelmi szintet javító hatással rendelkező vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése etilén-lánc vagy 1,2-fenilén-györű; Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport; hidrogénatom vagy rövid széniáncű alkilcsoport; és Z jelentése R2, -R3-diszubsztituált-diazinil-gyűrű, amely lehet piridazinil-gyürű, pirimidinil-gyűrű és pirazinil-gyűrű. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a „rálépést passzívan elkerülő válasz" tesztvizsgálatban alkalmasak az ECS-elektrokonvulzív sokk által előidézett amnézia megfordítására. Ezek a farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek megismerés és memória javító hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás diszubsztituált piperidin származékok előállítására, ahol az egyik szubsztituens egy, a piperidin gyűrű valamelyik szénatomjához metiléncsoporton keresztül kapcsolódó ciklusos amidcsoport vagy ciklusos imidcsoport és a másik szubsztituens egy piperazin nitrogénatomhoz kapcsolódó diazinil-gyűrűrendszer. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak idős embereket megtámadó szenilis dementia betegségek kezelésére. A szakirodalomban jól ismertek a különböző szenilis dementia betegségek és ezek hatása az időskori betegekre. A szakember előtt ismeretes, hogy ennek az időskori betegségnek különböző gyógyszerekkel való kezelését széleskörűen tanulmányozzák. Ezek között a hatóanyagok között egyik csoport az értélmi szintet javító hatással, vagy egyszerűbben megismerést javító hatással rendelkező vegyületek csoportja; néhányat ezek közül jelenleg klinikai kezelésben is használnak, Alzheimer kórban, egy súlyos és meglehetősen általános CNS időskori rendellenességben szenvedő betegek kezelésére. Kémiailag ezek a hatóanyagok, amelyeket klinikailag vizsgálnak, az (I) általános képletnek megfelelő vagy ahhoz hasonló N-szubsztituált-2-pirrolidon-származékok közé tartoznak. Például az (1) általános képletű vegyületcsoport vizsgálatának eredményeit és hatását írták le Butler és munkatársai, J. Med. Chem., 27, 684—691. oldal (1984) közleményükben. A hatóanyagok ezen csoportjával, amelyeket az alábbiakban írunk le: piracetam X=H, R=-CH2CONH2; oxioacetam X=OH, R=-CH2CONH2; pramiracetam X=H, R= =-CH2CONH [6H2] 2N [CH (CH3) 2J 2 amiracetam X=H, R=-C0-(0)-0CH3; 1 2 végzett előzetes klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy bizonyos előnyös hatást fejtenek ki időskori szenilis dementia kezelésében. Más, a (3) általános képletű vegyülettel kapcsolatos szakirodalom Malawska és munkatársai, a „Synthesis and Pharmacological roperties of Some 2-Pirrolidinon Mannich Bases” című Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373—382. közleménye. A (4) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportot, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy klóratom, is leírták, amelyek fájdalomcsillapító és gyenge gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Számos (2) általános képletű, ahol Y jelentése karbonilcsoport, W jelentése nitrogénatom, és A jelentése 2—4 szénatomszámú alkiléncsoport, pszichotrop vegyületet írtak le Wu, Temple, New és munkatársaik, valamint más szerzők. Ezek a vegyületek ciklikus imidgyűrűt tartalmaznak, például szukcinimidek, glutárimidek, ftálimidek stb. A vegyületek, amelyekben A jelentése metiléncsoport, különösen savas közegben túlságosan bomlékonyak, és így gyakorlatban nem alkalmazhatók. Ezen anyagok részletesebb leírása az alábbi közleményekben található: Wu és munkatársai., 3,717,634 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1973.02.20-án); Temple, 4,423,049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1983.12.27-én); és New és Yevich, 4,524,206 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1985.06.18-án). Összefoglalva a találmány tárgya eljárás a szerkezetében új diazinil-piperidin vegyületek előállítására, amelyek megismerést javító hatású anyagok és amelyeket a korábbi szakirodalomban nem írtak le. A találmány tárgya .eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben X jelentése etiléncsoport vagy 1,2- -fenilén-gyűrű; Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport; és Z jelentése R2, R3- -diszubsztituált-diazinil-gyűrű, amely lehet piridazin-gyürű, pirimidin-gyűrű, és pirazingyűrű; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport vagy halogénatom, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészeti készítménnyé alakíthatók, és időskorú szeniljs dementia által megtámadott betegek kezelésére alkalmazhatók. Ezen vegyületek közül többet tesztvizsgálatnak vetettünk alá és kimutattuk patkányokban ECS-elektrokonvulziv sokk indukálta amnéziával szembeni megelőző hatásukat. A találmány tárgya részletesebben eljárás az (I) általános képletű öregkori elmebetegségek kezelésére alkalmas tulajdonsá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
