199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199454 B 42 14. kísérlet: ( 1 -Benzhidril-3-piperidinil) -amidino-acetát Tömegspektrum (Cl) m/e: 353 (M+-fl), 167 (+CH (fenil) 2). 15. Kísérlet.íl-Benzhidril-S-azetidinilj^-^-nitro-ben-zilidén)<aceto-acetát előállítása 11,95 g (0,05 mól) l-benzhidriI-3-hidroxi-azetidint és 0,5 ml trietil-amint 50 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz ezután cseppenként 6,3 g (0,075 mól) diketént adunk, és a reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután a kloroformos fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 15,07 g (93%) (l-benzhidril-3-azetidinil)-aceto-aqetátot • kapunk halványsárga olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) Vmax cm-1: 1750 (-C02-), 1725 (— C=0). 6,46 g (0,02 mól) fent kapott (1-benzhidril-3-azetidinil)-aceto-acetátot, 3,02 g (0,02 mól) m-nitro-benzaldehidet és 0,22 g (0,002 mól) piperidinium-acetátot 10 ml 10 : 1 térfogatarányuítoluol-metanol elegyben oldunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyhez ezután etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 19 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,2 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Tömegspektrum (Cl) m/e: 457 (M+4-1), 167 (+CH (fenil) 2); Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) Vmax cm-1: 1640 (-C02-) ; Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) 6 ppm: 2,45 (3H, szingulett); 3,05 (2H, multiplett); 3,65 (2H, multiplett); 4,35 (1H, szingulett); 5,25 (1H, kvintett, J=6 Hz); 7,1—8,4 (15 H, multiplett). 16—17. Kísérlet A 15. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is. 41 16. kísérlet: (l-Benzhidril-3-pirrolidinil)-2-(3-nitro-benzil-idén)-aceto-acetát Tömegspektrum (Cl)m/e: 471 (M++1), 167 (+CH(fenil)2). 17. kísérlet: ( 1 -Benzhidril-3-piperidil) -2- (3-nitro-benzil-idén)-aceto-acetát Tömegspektrum (Cl) m/e: 485 (M+-H), 167 (+CH(fenil)2). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékok — a képletben Ar jelentése mtrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, R jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cinnamilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport/ és a fenti csoport a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport bármely szénatomján lehet, R2a és R2* jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, R3 és R4 egyike metilcsoportot jelent, míg a másik jelentése aminocsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű a-benzilidén-acetecetsav-észtert egy (III) általános képletű amidino-ecetsav-észterrel reagáltatunk — a fenti képletekben Ar jelentése a tárgyi körben megadott, és R5 és R6 közül az egyik egy (IV) általános képletű csoportot jelent — a képletben n, R1, R2a és R2i jelentése a tárgyi körben megadott, míg a másik jelentése egy, a tárgyi körben R jelentése megadott csoport — és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy a só formában kapott vegyületet szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 10. 09.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
