199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199454 B

7,26 g (0,03 mól) fent kapott l-benzhidril-3-oxo-azetidint 50 ml dietil-éterben oldunk. Az oldathoz 60 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást tolubl és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

5,92 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (Cl) m/e:

254 (M++1),

167 (+CH(fenil)2).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,5 (3H, szingulett);

2,15 (1H, széles);

2,97 (2H, dublett, J=8 Hz);

3.2 (2H, dublett, J=8 Hz);

4,35 (1H, szingulett); 7,15—7,45 (10 H, multiple«).

5. Kísérlet:

1 -Benzhidril-3-hidroxi-piperidin előállítása

5,05 g (0,005 mól) 3-hidroxi-piperidint és 13,82 g (0,1 mól) kálium-karbonátot 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az elegyhez ezután 12,36 g (0,05 mól) benzhidril-bromidot adunk keverés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Ezután az elegyet 700 ml vízbe öntjük, ésetil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

10,53 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk szírftelen anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) Vmox cm-1: 3340 (-OH); Tömegspektrum m/e:

267 (M+),

167 (+CH(fenil)2).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,4—2,5 (9 H, multiple«); 3,8 (1H, szingulett);

4.3 (1H, szingulett); 7,13—7,4 (10 H, multiple«). 6

6. Kísérlet:

l-Benzhidril-3-hidroxi-pirrolidin előállítása

Az 5. kísérletben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4,35 g (0,05 mól) 3-hidroxi-pirrolidint használunk a 3-hidroxi-piperidin helyett.

39

22

10,25 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) vműX cm-1:

3360 (-OH);

Tömegspektrum m/e:

253 (M+),

167 (+CH(fenil)j).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,64—2,82 (7H, multiple«); 4,20 (1H, szingulett);

4,29 (1H, multiple«); 7,10—7,47 ( 10H, multiple«).

7—10. Kísérlet:

Az 1. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

7. kísérlet:

[l-(4,4’-Difluor-benzhidril)-3-azetidinil]-ciano-acetát

Tömegspektrum (El) m/e:

342 (M+),

203 (+CH(p-fluor-fenil)2).

8. kísérlet:

(l-Benzhidril-3-metil-3-azetidinil)-ciano-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

321 (M+-fl),

167 (+CH(fenil)2).

9. kísérlet:

•( 1 -Benzhidril-3-pirrolidinil).-ciano-acetát Tömegspektrum (El) m/e:

320 (M+),

167 (+CH(fenil)2).

10. kísérlet

( 1 -Benzhidril-3-piperidinil) -ciano-acetát Tömegspektrum (El) m/e:

334 (M+),

167 (+CH(fenil)2).

11—14. Kísérlet:

A 2. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

11. kísérlet:

[1 - (4,4’-Difluor-benzhidril) -3-azetidinil] -amidino-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

360 (M++1),

203 (+CH(p-fluor-fenil)2).

12. kísérlet:

(l-Benzhidril-3-metil-3-azetidinil)-amidino-acetát

Tőrnegspektrum (Cl) m/e:

338 (M+-H),

167 (+CH(fenil)2).

13. kísérlet:

( 1 -Benzhidril-3-pirrolidinil ) -amidino-acetát Tömegspektrum (Cl) m/e:

338 (M++1),

167 (+CH(fenil)2).

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60