199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199454 B

400 m! tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz ezután keverés közben 12,38 g (0,06 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet 55°C-on 11 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a kicsapódott kristályokat eltávolítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

14,25 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) Vmax cm ' :

2250 (CN) és 1745 (-C02-); Tömegspektrum m/e:

306 (M+), és

167 (+CH(fenil)2);

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) ô ppm:

3,1 (2H, multiplett);

3,46 (2H, szingulett);

3,6 (2H, multiplett);

4,37 (1H, szingulett);

5,16 (1H, kvartett, J=6 Hz);

7,1—7,5 (10H, multiplett).

2. Kísérlet

(l-Benzhidril-3'azetidinii)-amidino-acetát

ecetsavas sójának előállítása

7,0 g (0,0229 mól) (l-benzhidril-3-azetidinil)-ciano-acetát (amelyet az 1. kísérlet szerint állítunk elő) és 1,26 g (0,0275 mól) etanol 300 ml kloroformmal készült oldatát NaCl/jég keverékkel lehűtjük. Az oldatba ezután hűtés közben 30 percen keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk, majd az elegyet szintén hűtés közben egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatba 1 órán keresztül, jeges hűtés mellett, ammóniagázt buborékoltatunk. A kicsapódott sót szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 1,76 g (0,0229 mól) ammónium-acetátot adunk. Az elegyet 55°C-on,

1 órán keresztül’keverjük. Ezután az elegyet még forrón leszűrve eltávolítjuk a reagálatlan ammónium-acetátot, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk, és a kapott kristályokat szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.

7,6 g (87% a ciano-acetátra számítva) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 100—103°C.

37

Tömegspektrum m/e:

324 (M++1),

és

167 (+CH(fenil),);

3. Kísérlet

1 -(4,4’-Difluor-benzhidril )-3-hidroxi-azeti-din előállítása

9,25 g (0,1 mól) epiklórhidrin és 21,9 g (0,1 mól) 4,4’-difluor-benzhidril-amin 100 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten, fénytől elzárva 3 napon keresztül keverjük. Ezután az elegyet keverés közben 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oídjuk. Az oldatot először 100 ml 10 vegyes%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük.

6 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris)

Vmax-.cm-1:

3360 (-OH);

Tömegspektrum m/e:

275 (M+),

203 (+CH(p-fluor-fenil)2). Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) Ô ppm:

2,35 (1H, szingulett);

2,86 (2H, multiplett);

3,46 (2H, multiplett);

4,30 (1H, szingulett);

4,40 (1H, kvintett, J=5 Hz);

6,88—7,35 (8H, multiplett).

4. Kísérlet

1 - Benzhidril-3-hidroxi-3-metil-azetidin előállítása

7,17 g (0,03 mól) l-benzhidril-3-hidroxi-azetidint 35 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml metilén-klorid elegyében oldunk. Az oldathoz 1 ml piridint, 0,5 ml foszforsavat, majd 12,5 g (0,06 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített* extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

4,84 g (67%) l-benzhidril-3-oxo-azetidint kapunk.

Tőmegspektrum (Cl) m/e:

238 (M++1),

167 (+CH(fenil)2).

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60