199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B nolban és metanolban oldjuk és hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta. 3,7 g dihidro-kloridot kapunk. Olvadáspont: 252— 255°C. b) Második eljárásváltozat 11,2 g (28,4 mmól) 2- [ ( 1-fenil-metil-piperidin-4-il) -metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid, 1,5 g 10% Pd/C és 200 rnl etanol keverékét mintegy 0,41 MPa hidrogéngáznyomás alatt 40°C hőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, etanollal átmossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 6,9 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 252—255°C. 4. példa (2. sz. vegyület) 2-[(l-MetiI-piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4- -tetrahidroizokinolin-difumarát . a) l-Metil-4-((1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] -piridihium-jodid 2 ml vagy 4,26 g (30,2 mmól) jód-metánt és 6 g (25,2 mmól) 2-[(piridin-4-il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 200 ml etil-acetáthoz adunk, és az elegyet 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A képződött sárga csapadékot leszűrjük és éterrel mossuk. 8,3 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő műveletben. b) 2- [(l-Metil-piperidin-4-il)-karbonil] - -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 250 ml metanolhoz 4 g (10,5 mmól) 1-metil-4- [ ( 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-piridínium-jodidot és 0,4 g platina-oxidot adunk, és az elegyet 12 órán át mintegy 0,41 MPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot semlegesítjük. A kapott olaj kikristályosodik és ebben a formában közvetlenül használjuk a következő műveletben. c) 2- [ ( 1 -Metil-piperidin-4-iI) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-difumarát Argonatmoszféra alatt 3 g (11,6 mmól) 2- [ ( 1 -metil-piperidin-4-il) -karbonil] -1,2,3,4- -tetrahidroizokinolint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,9 g lítium-alumínium-hidridet, és a keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keverést környezeti hőmérsékleten 12 órán át folytatjuk, majd az elegyet nátronlúggal hidrolízálva, a redukálószer feleslegét elbontjuk, a szerves fá-» zist elválasztjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, ' amelyből difumarátot állítunk elő. Olvadáspont: 157—158°C. 5. példa (14. sz. vegyület) 2- [( l-( Fenil-karboni! )-piperidin-4-il )-metil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid a) 2-[(Piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4 - -tetrahidroizokinolin 115 g (0,34 mmól) 2- [ ( 1 -fenil-metil-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 1 liter ecetsavban oldunk, hozzáadunk 4 g 10% Pd/C katalizátort és a keveréket 75°C-on 0,35 MPa nyomáson hidrogénezzük. 7 A hidrogénfogyás megszűnése után az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, pH 10-ig nátrium-hidroxidot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és â maradékot vízmentes éterből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, pentánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 73,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 201—205°C (lassú bomlás). b) 2- [ (Piperidin-4-il )-meil ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid Argonatmoszféra alatt 0,9 g (23,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 150 ml dietil-éter szuszpenziójához 5,8 g (23,7 mmól) 2-[(piperidin-4-il )-karbonil] -1,2,3,4-tetrahid roizokinolint adunk. Az elegyet 7 órán át visszafólyatás közben forraljuk. Lehűtjük, 2 ml vízzel hidrolízálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékhoz izopropanol/metanol elegyet adunk, és hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta. 3,7 g dihidroklorid-sót kapunk. Olvadáspont: 252—255°C. c) 2- [ ( 1 - (Fenil-karbonil) -piperidin-4-il) - -metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrok lórid 2,68 g (0,022 mmól) benzoesavat 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassanként, argonatmoszféra alatt 3,9 g (0,024 mól) N,N’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reaktort langyos vízfürdőbe merítjük és a keveréket 1 óráig keverjük. Ezután 75 ml tetrahidrofuránban oldott 4,6 g (0,02 mól) 2- [ (piperidin-4-il)-meil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk hozzá, az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten, majd 9 órán át visszafolyatás közben keverjük. A keveréket jeges vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és ammóniával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 6,2 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítunk diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel. A bázist kevés izopropanolban oldjuk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta, a kivált hidrokloridot leszűrjük, és háromszor etanolból átkristályosítjuk. Végül 3,0 g hidroklorid-sót izolálunk. Olvadáspont: 228—235°C (bomlás). 6. példa (16. sz. vegyület) 2- [{1 - [ (3-Klór-fenil )-karbonil] piperidin-4-ilJ-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid Lombikba bemérünk 4,6 g (0,02 mól) 2- - [(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, 2 g vagy 2,8 ml (0,02 mól) trietil-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
