199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B -amint és 100 ml etil-acetátot. Hűtőfürdővel a hőmérsékletet mintegy 20°C-on tartva cseppenként 3,5 g vagy 2,6 ml (0,02 mól) 3-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá 50 ml etil-acetátban oldva. Az elegyet 2 órán át keverjük, a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 6,8 g olajos maradékot kapunk. Etil-acetátban feloldjuk, hozzáadunk sósavas éteroldatot, 20 percig keverjük, a hidrokloridot leszívatjuk, éterrel mossuk és izopropanol/etil-acetát 50:50 elegyből átkristályosítjuk. Végül 6,5 g fehér kristályt izolálunk. Olvadáspont: 162—163°C. 7. példa (19. sz. vegyület) 2- [{1 - [ (3-Metil-fenil )-karbonil] piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-f umarát 4.6 g (0,02 mól) 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 50 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 2,23 g vagy 3,1 ml (0,22 mól) trietil-amint, majd cseppenként 10 ml diklór-metánban oldott 3- -metil-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 38°C-ig emelkedik. Környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist négyszer telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A 7,8 g barna olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografiával tisztítjuk, diklór-metán/metanol 90:10 eluenst használva. Ily módon 6,9 g .tisztított termékhez jutunk. Ennek 3,45 g-ját 50 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 1,05 g fumársavat. Az elegyet 30 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 250 ml acetonban oldjuk, hidegben kristályosodni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, és 90°C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. Végül 2,7 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 149—151°C. 8. példa (27. sz. vegyület) 2-[{l-[(3-Trifluor-metil-fenil)-karbonil] --piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát 4.7 g (22,6 mmól) 3-trifluor-metil-benzoil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk, je^ ges fürdőn lehűtjük és cseppenként 20 ml diklór-metánban oldott 3,8 ml (0,027 mól) trietil-amin és 5,2 g (0,036 mól) 2-[(piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin keverékét adjuk a fenti oldathoz. Az elegyet 20 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk. A kapott 7 g olajat 20 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 20 ml metanolban oldott 2,02 g fumársavat, a keveréket bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, majd a szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Végül 7,4 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 162—164°C. 9 6 9. példa (41. sz. vegyület) 2-[(l-(Fenil-karbonil)-metH-piperidin-4' il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát 3,46 g (15 mmól) 2-(piperidin-4-il-metil) - -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, 4,05 g (44 mmól) vízmentes trietil-amint adunk hozzá, majd a keverékhez cseppenként 80 ml diklór-metánban oldott 3 g (15 mmól) 2-bróm-l-fenil-l-etanont adunk. A szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel mossuk, az olajat diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk ‘és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikágéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/metanol 95:5 eluenst használva. A kapott piros olajat dietil-éterben oldjuk. A képződött oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk 50 ml metanolban, így a cím szerinti bázist kapjuk. A difumarát előállítása céljából 2,1 g fumársavat oldunk 50 ml metanolban és 30 ml etil-acetátban feloldott 3,34 g fenti bázist adunk az oldathoz. A kikristályosodott — cím szerinti — sót etil-acetáttal, majd dielil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 203—205°C. 10. példa (45. sz. vegyüjet) 2- [{1- [(4-FIuor-fenil)-meií] -piperídin-4- -il)-metil]-1,2,3,4-tetrahÍdroizokinolin-difumarát Argonatmoszféra alatt 3,6 g (10 mmól) 2- [{1 - [ (4-fluor-fenil )-karbonil] -piperidin-4- -ilj-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és cseppenként borán/tetrahidrofurán komplex tetrahidrofuránnal készült moláris oldatát (40 ml; 40 mmól) adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, visszafolyatás közben-4 óráig forraljuk, majd környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A komplexet 10 ml metanol, majd 5 ml tömény sósavoldat hozzáadása útján elbontjuk és a keveréket még 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a pH-t tömény ammóniaoldattal 10-re állítjuk be. * A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,2 g narancsszínű olajat kapunk, amely részben kikristályosodik. 100 ml etanolban feloldjuk, az oldatot átszűrjük és a szűrlethez 1,85 g (16 mmól) fumársavat adunk 100 ml etanolban oldva. A kapott sárga oldat részlegesen kikristályosodik. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk, jéghideg éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 3,4 g difumarátot izolálunk. Olvadáspont: 183—185°C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
