199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B c) 2- ({1-[ (3-Klór-fenil-) metil] -piperidin-4-ilJ-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 100 ml vízmentes acetonhoz 5,2 g (21,3 mmól) 2- [ (piperidin-4-iI)-karbonil] - -1,2,3,4 - tetrahidroizokinolint, 4,94 g (25,5 mmól) l-bróm-3-klór-metil-benzolt és 4,71 g (34 mmól) kálium-karbonátot adunk. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk, a maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott 10,5 g terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, először diklór-metán, majd diklór-metán/metanol 97:3 eluenst használva. A tisztított terméket pentában oldjuk, majd az oldószert lepároljuk. 6,13 g tiszta bázist kapunk. Olvadáspont: 114—115°C. d) 2- [{1 - [ (3-klór-fenil )-metil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin difumarát 4,5 g ( 12,2 mmól) 2-[{l-((3-klór-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 3,66 ml (36,6 mmól) lOn borán-metil-szulfid komplexet, a keveréket 50°C-on 2 órán át melegítjük, és 2 napig környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 20 ml metanollal, majd 10 ml tömény sósavoldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz étert és vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk, pH> 10-ig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott 4,5g világos olajat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk 98:2 arányú dikiór-metán/metanol eleggyel eluálva. 3,8 g olajat kapunk, melyet etil-acetátban feloldunk, és ezt az oldatot cseppenként kevés metanolban oldott fúrná rsavhoz adjuk. A kivált sót leszűrjük, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 3,9 g difumarátöt kapunk. Olvadáspont: 188—190°C (bomlás). 2. példa (3. sz. vegyület) 2-[(l-(Fenil-metil)-piperidin-4-iI)-metil]--1,2,3,4-tetrahidroizokínolin-dihidroklorid a) 2- [(l-(Fenil-metil)-piperidin-4-il) -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin Argonatmoszféra alatt 251 ml (594 mmól) trimetil-alumíniumot (25%-os hexános oldat) 400 ml toluolhoz adunk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml toluolban oldott 81,5 g (612 mmól) 1,2,3,4- -tetrahidroizokinolint. Mintegy 50°C-ra melegítjük és hozzáadunk 400 ml toluolban oldott 95 g (384 mmól) etil-1-(fenil-metil)-piperidin-4-il-karboxilátot. Az elegyet 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, Dean-Stark készülékkel mintegy 250 ml oldószert eltávolítva. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, 250 ml .4 5 víz lassú hozzáadása útján hidrolízáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet háromszor vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot ciklohexánból átkristályos ittuk. 116,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 98— 100°C. b) 2- [ ( 1 - (Fenil-metil) -piperidin-4-il)-metil] -1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid — Első eljárásváltozat. Argonatmoszféra alatt 150 ml tetrahidrofuránhoz 8 g (24 mmól) 2- [(l-fenil-metil-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk, az oldathoz 5 g (133 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, az elegyet lehűtjük — 10°C-ra, hozzáadunk 19 ml (153 mmól) bór-trifluorid/éter komplexet és 1 óráig — 10°C-on keverjük. Az elegyet 0°C-on 66 ml In sósavoldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, a tömény ammóniaoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban oldjuk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta, és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz dietil-étert és vizet adunk, tömény ammóniaoldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 6,9 g olajos terméket kapunk, amelyet izopropanolban oldunk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta és a sót etanolból átkristályosítjuk. 67,8 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 260— 165°C. — Második eljárásváltozat. 10,2 g (268 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 31iter dietil-éter szuszpenziójához viszszafolyatás közben, argonatmoszféra alatt, kis részletekben 60 g (179 mmól) 2- [ ( 1- -fenil-metil-piperidin-4-il ) -karbonil] -1,2,3,4- -tetrahidroizokinolint adunk. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és 24,12 ml In nátrium-hidroxiddal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és hidrogén-klór id-gázt vezetünk bele. 66,7 g dihidro-kloridot kapunk. Olvadáspont: 259—264°C. 3. példa (1. sz. vegyület) 2- [( Piperldín-4-iI )-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid a) Első eljárásváltozat Argonatmoszféra alatt 150 ml dietil-éterben oldott 0,9 g (23,7 mmól) lítium-alumínium -hidridben 5,8 g (23,7 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk. A keveréket 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük, 2 ml vízzel hidrolizáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot izopropa-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
