199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B anhidriddel reagáltatjuk; oldószerként maga az anhidrid szolgál, vagy közömbös oldószert alkalmazunk 0—60°C hőmérsékleten. így minden esetben (X) általános képlett! amidhoz jutunk. Ezen utóbbi vegyület egyetlen műveletben is előállítható. Eszerint a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (XI) általános képletű toziláttal reagáltatjuk (az utóbbi képletében Tos tozilcsoportot és R’CO- R általános képletű „acilcsoportot“ jelent) oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetil-formamid vagy xilol jelenlétében, 20—150°C hőmérsékleten, és adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében. A (XI) általános képletű tozilát a 2. reakcióvázlat szerint állítható elő. Ennek értelmében a (XII) általános képletű 4-piperidin-karboxilátot (ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent) például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így 4-piperidin-metanolt kapunk; az utóbbit R’COCI általános képletű savkloriddal reagáltatjuk (ahol R’CO- jelentése R általános képletű „acilcsoport“), közömbös oldószerben, például klórozott oldószerben, 20—80°C hőmérsékleten. így (XIV) általános képletű észter-amidot kapunk, amelyet például nátrium- vagy kálim-hidroxiddal elszappanosítunk rövidszénláncú alkohol oldószerben, előnyösen etanolban; a kapott (XV) általános képletű alkoholból végül tozilátot képezünk tozil-kloriddal, lúgos közegben, mint piridinben. A (X) általános képletű amidok azután kívánt esetben olyan (I) általános képletű amidokká redukálhatok, ahol R „redukált“ csoportot jelent; a redukció egyszerű hidriddel vagy bór-komplexszel, mint diboránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel és hasonlókkal hajtható végre, éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20—100°C hőmérsékleten. Az R csoportban jelenlevő szubsztituenseknek megfelelően természetesen egyes (I) általános képletű vegyületek jól ismert eljárásokkal más (I) általános képletű vegyüíetekké alakíthatók át, a fenti szubsztituensek megfelelő reagáltatása útján. így például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R amino-karbonil-csoportot hordozó benzilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületből# állítható elő, amelyben R jelentése cianocsóportot hordozó benzilcsoport, az utóbbi vegyületet hidrogén-klorid gázzal reagáltatva hangyasav jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése aminocsoportot hordozó benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületből állítható elő, ahol R nitrocsoportot hordozó benzilcsoportot jelent, az utóbbit diboránnal vagy diborán-metil-szulfid komplex útján redukálva, éter oldószerben, mint tetrahidrofuránban. 3 Az (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése dimetil-amino-csoportot viselő benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületből állítható elő, ahol R aminocsoportot viselő benzilcsoportot jelent, az utóbbin redukáló alkilezést végezve, azaz formaldehiddel reagáltatva sav, mint kénsav jelenlétében, éter oldószerben, mint tetrahidrofuránban, majd a kapott vegyületet nátrium-bór-hidrid segítségével redukáljuk. A következő példák részletesen bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a kapott termékek megadott szerkezetét. A példák címében szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a táblázatokban feltüntetett számoknak. 1. példa (5. sz. vegyület) 2- [{I - [ (3-Klór-fenil )-metil ] -piperidin-4- -il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dif tímárát a) 2- [ (Piridinil-4-il)-karbonil] -1,2,3,4- -tetrahidroizokinolin Argonatmoszféra alatt 50 g (406 mmól) izonikotinsavat. 1000 ml tetrahidrofuránban oldunk, keverés közben hozzáadunk 25 g N,N’karbonil-diimidazolt, és órás keverés után újabb 25 g N,N’-karbonil-diimidazolt, majd ismét -j- órás keverés után további 15 g N.N’-karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz. A keverést 1-j- óráig folytatjuk, és az áttetsző elegyhez néhány ml tetrahidrofuránban oldott 51,39 g (385,8 mmól) 1,2,3,4- -tetrahidroizokinolint adunk lassú ütemben. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot (olaj) mintegy 700 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk és magnézium - szulfát felett szárítjuk. 87,48 g narancsszínű olajat kapunk, amely hidegben lassan megszilárdul. b) 2- [ (Piperidin-4-il) -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 35 g (127,3 mmól) 2- [ (piridin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot 600 ml metanolban 1,2 g platina-oxid jelenlétében, mintegy 0,38 MPa hidrogénnyomás alatt katalitikusán hidrogénezünk 17 órán át. Utána a katalizátort leszűrjük, a metanolt lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kapott 33,7 g hidrokloridot a szabad bázis felszabadítása céljából víz/diklór-metán keverékéhez adjuk és pH>10 eléréséig részletekben kálium-karbonátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, pentánnal mossuk és megszárítjuk. 17,2 g bázist kapunk. Olvadáspont: 200—205°C (bomlás). 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
