199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B A találmány tárgya eljárás új 2- [ (piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok előállítására, melyek felhasználhatók gyógyászati alkalmazásra. Analóg vegyületeket ismertet a 7 607 M, az 1,580,180 és a 2,035,063 sz. francia szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyületek az 1. reakcióvázlatb.an megadott (I) általános képlettel írhatók le, amelyben R jelentése i) hidrogénatom; ii) egyenes vagy elágazó láncú C,—C6-alkilcsoport; allilcsoport; (C3—C6)cikloalkil-metil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-meti!-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, ciano-, amino-, karbonil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenil-metil-csoport; 2-fenil-etil-csoport; 3-fenil-propil-csoport; 3-fenil-propén-2-il-csoport; fenil-karbonil-metil-csoport; naftil-metil-csoport; piridinil-metil-csoport; furanil-metil-csoport; vagy tienil-metil-csoport; iii) egyenes vagy elágazó láncú (C2—C6)a 1-kanoilcsoport; (C3—C6)cikloalkil-karbo-nil-csoport; trifluor-acetil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)aíkoxi-, vagy egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)a 1- kil-tio-csoporttal helyettesített fenii-karbonil-csoport; l-oxo-3-fenil-propén-2-il-csoport; naftil-karbonil-csoport; piridinil-karbonil-csoport; furanil-karbonil-csoport; tienil-karbonil-csoport; (indol-2-il) -karbonil-csoport; vagy (indol-5-il)-karbonil-csoport. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók alakjában állíthatók elő. Az alábbi leírásban a fenti ii) pontban megnevezett R szubsztituenseket „redukált“ csoportoknak, és a fenti iii) pontban meghatározottakat „acil“-csoportoknak nevezzük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint a (II) képletű imidazoliddal (in situ előállítva izonikotinsavból és N,N-karbonil-diimidazolból) reagáltatjuk és így (IV) képletű amidot kapunk. Ezután a (IV) képletű amidot katalitikusán hidrogénezve (VI) képletű amidhoz jutunk (a 4243666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint); az utóbbit lítium-alumínium-hidriddel, vagy valamely bórhidriddel, vagy bór-komplexszel, mint diboránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel redukáljuk, ha (IX) képletű vegyületet kívánunk előállítani, azaz olyan (I) ! 1 2 általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatomot jelent; vagy pedig a (VI) képletű amidot RX általános képletű halogeniddel (R „redukált“ csoportot és X lehasadó csoportot, például brómatomot jelent) alkilezzük, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R „redukált“ csoportot jelent, és végül a kapott (VII) általános képletű amidot a (VI) képletű amiddal kapcsolatban leírtak szerint redukáljuk. A (VII) általános képletű intermedier amid úgy is előállítható, hogy először a (IV) képletű amidot alkilezzük, majd a kapott (V) általános képletű amidot katalitikusán hidrogénezzük. Egy másik, találmány szerinti eljárás értelmében a (VII) általános képletű amidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (VIII) általános képletű izonipekotáttal (ahol R „redukált“ csoportot jelent) reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében. Természetesen a (VII) általános képletű amid — ahol R benzilcsoportot jelent — hidrogenolízissel, palládium jelenlétében (VI) képletű szubsztituálatlan amiddá is átalakítható. Hasonló módon az (I) általános képletű vegyület — ahol R benzilcsoportot jelent — (IX) képletű szubsztituálatlan aminná alakítható át. Ezzel szemben a (IX) képletű amin alkilezése útján, RX általános képletű halogenid segítségével (R „redukált“ csoportot és X lehasadó csoportot jelent) olyan (I) általános képletű aminná alakítható át, ahol R „redukált“ csoportot jelent. Az (i) általános képletű vegyületek, amelyekben R „acilcsoportot“ jelent, úgy állíthatók elő, hogy a (IX) képletű vegyületet egy R’COY általános képletű származékkal — ahol R’CO jelentése R általános képletű „acilcsoport“ és Y lehasadó csoportot, mint halogénatomot, például klóratomot, vagy imidazol-l-il-csoportot, vagy (Ci—C6)alkoxicsoportot, vagy R’C02- általános képletű acil-oxi-csoportot jelent — reagáltatjuk. Ha Y halogénatomot jelent, a (IX) képletű vegyületet R’COY általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, oldószerben, mint diklór-metánban vagy etil-acetátban. Ha Y imidazol-l-il-csoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet R’COY általános képletű imidazoliddal reagáltatjuk (az utóbbit in situ állítjuk elő N,N’-karbonil-diimidazolból és a megfelelő R’COOH általános képletű savból), oldószerben, mint tetrahidrofuránban. Ha Y alkoxicsoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet trialkil-alumíniummal, mint trimetil-alumíniummal reagáltatjuk, majd az így kapott komplexet az R’COY általános képletű észterrel reagáltatjuk 50—110°C hőmérsékleten, közömbös aromás oldószerben, például toluolban. Ha Y acil-oxi-csoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet az (R’CO)2 általános képletű 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
