199450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dibenzo [b,d]tiopirán származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199450 B 8 vat (2,4 g; 0,012 mól) adunk 50 ml metilén-kloridban. 2 óra múlva a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és nátrium-tioszulíát-oldattal és 10% nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-pentánnal kezeljük. Benzil-(2-amino-fenil)-szulfoxidot szűrünk le fehér szilárd anyag formájában (2,1 g; 80% kitermelés); olvadáspont 90—94°C. 2. példa Benzil-(2-amino-fenil)-szulfoxid (1,9 g; 8 millimól) és 30 ml 11% kénsavoldat szuszpenziójához 0°C-on, keverés közben 20 ml vízben oldott nátrium-nitritet (0,78 g; 11 millimól) adunk. 1 óra múlva a sárga oldathoz gyorsan réz(II)-nitrát-trihidrátot (34,2 g; 0,140 mól) adunk 75 ml vízben oldva, majd réz(I)-oxidot adunk a keverékhez (1,33 g; 9 millimól). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 5 óráig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és forró etil-acetáttal kezeljük. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/pentán (1:4) elegyből kristályosítva 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-5-oxidot kapunk (1,25 g; 71% kitermelés); olvadáspont 97—100°C. 3. példa 6H-Dibenzo[b, d] tiopirán-5-oxid (2 g; 9,3 millimól), 2,6-lutidin (4 ml; 34 millimól) és acetonitril (40 ml) oldatához acetonitril- ben (10 ml) oldott trifluor-ecetsavanhidridet (3,2 ml; 22 millimól) adunk 0°C-on. 2 óra múlva 0°C-on gyorsan vízben (25 ml) oldott nátrium-hidrogén-karbonátot (1 g) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a keveréket vízbe (200 ml) öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk, bepároljuk és szilikagéloszlopon kromatografáljuk (etil-acetát-ciklohexán 1;4 eluenssel). 1,2 g (60% kitermelés) 6H-dibenzo[b, d] tiopirán - 6 - olt (60% kitermelés) kapunk; olvadáspont 83— 86°C. 4. példa 6H-Dibenzo[b, d] tiopirán-6-olt (2,6 g; 12 millimól) vízmentes benzolban (50 ml) oldunk. Az oldathoz trimetil-szilil-cianidot (4,5 ml; 36 millimól) és katalitikus mennyiségű cink-jodidot-adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük. Az oldatot In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 6-ciano-6H-dibenzo[b, d] tiopiránt kapunk fehér szilárd anyag alakjában (2,3 g; 10 millimól); olvadáspont 114—116°C. 5. példa 6-Ciano-6H-dibenzo [b, d] tiopiránt (2,5 g; 11 millimól) 1M metanolos kálium-hídroxid-7 oldatban (46 ml) oldunk és az oldatot 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vízben oldjuk és az oldatot dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot 23% sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepárolva 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsavat kapunk (1,8 g; 66% kitermelés); olvadáspont 156—159°C. 6. példa 85% kénsav (1 ml) és metanol (1,5 ml) oldatához 6H,6-ciano-dibenzo[b, d] tiopiránt (3,3 g; 15 millimól) adunk. 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot 50 ml vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-metil-észtert n-pentánnal kezeljük és leszűrjük (2,6 g; 67% kitermelés); olvadáspont 36— 46°C. 7. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (3,4 g; 14 millimól) tionil-kloridban (30 ml) szuszpendálunk, 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot 80 ml benzolban oldjuk és a kapott oldatot cseppenként, szobahőmérsékleten 2-dimetil-amino-etanol (42 ml; 42 millimól) 80 ml benzollal készült oldatához adjuk. 0,5 óra múlva az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 6H-dibenzo- [b, d] tiopirán-6-karbonsav-2-dimetil-amino- -etil-észtert kapunk olaj alakjában (3,0 g; 70% kitermelés). NMR (CDCI3) delta ppm: 2,12 (s), (6H, CH3), 2,37 (t) (2H, -CH2NMe2), 4,07 (t) (2H, COOCH2), 4,59 (s) (1H, C-6 proton), 7,1—7,5 (m) (6H; C-2, C-3, C-4, C-7, C-8 és C-9 fenil protonok), 7,78 (m) (2H; C-l és C-10 fenil protonok). 8. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (1,7 g; 7 millimól) tionil-kloridban (17 ml) szuszpendálunk és 20 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot 30 ml benzolban oldjuk és az oldatot cseppenként, szobahőmérsékleten N,N,N’-trimetil-etilén-diamin (2,7 ml; 21 millimól) 30 ml benzollal készült oldatához adjuk. 0,5 óra múlva az oldatot vízzel alaposan átmossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakú 6H-dibenzo (b, d] tiopirán-6- [N-(2-dimetil-amino-etil) -N-metil] -karboxamidot kapunk (1,5 g 65% kitermelés). 9. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-2- -dimetil-amino-etil-észter (1,56 g; 5 millimól) etanolos oldatához (5 ml) 1M etanolos sósav-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
