199450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dibenzo [b,d]tiopirán származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199450 B oldatot (5 ml) és dietil-étert (150 ml) adunk. A csapadékot leszűrve 6H-dibenzo[b, d]tiopirán-6-karbonsav-2-dimetil-amino-etil-észter-hidrokloridot kapunk (1,65 g; 94% kitermelés); olvadáspont 143—153°C (bomlás). 9 10. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsavat (1,9 g; 8 millimól) 0,5n etanolos nátrium- -hidroxid oldatban (16 ml) oldunk. Az oldatot acetonnal hígítjuk. A kapott 6H-dibenzo [b, d] - tiopirán-6-karbonsav-nátriumsót leszűrjük (1,9 g; 90% kitermelés); olvadáspont 240°C (bomlás). 11. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6-karbonsav-metilésztert (4,1 g; 16 millimól) 0,2n metanolos kálium-hidroxid oldatban (50 ml oldunk) és az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, híg sósavoldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-pentánból kristályosítva 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsavat kapunk (3 g; 77% kitermelés); olvadáspont 156—159°C. 12. példa 6H-Dibenzo [b, d] tiopirán-6- [N- (2-dimetil-amino-etil)-N-metil]-karboxamid (1,16 g) izopropil-éterrel (25 ml) készült oldatához 50 ml izopropil-éterben oldott sztöchiometrikus mennyiségű sósavgázt adunk. A csapadékot leszűrjük és izopropil-éterrel mossuk. 1,10 g (78%) 6H-dibenzo[b, djtiopirán-6- - [N- (2-dimetiI-amino-etil) -N-metil] -karbox- amid-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 160°C (bomlás). Formulálási példák 1. tabletta (50 mg) Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbiak szerint: Összetétel (10000 tablettához) 6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6- -karbonsav-2-N,N-dimetil--amino-etil-észter 500 g Tejcukor 710 g Kukoricakeményítő 238 g Talkum 36 g Magnézium-sztearát 16 g A 6H-dibenzo[b, d]tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észtert, a tejcukrot és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) meleg vízben (180 ml) szuszpendálunk, a képződött6 pépet a por szemcsésítésére használjuk. A szemcséket megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szita segítségével finomra aprítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő, talkum és magnézium-sztearát megmaradt részét, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű lyukasztósajtókat használva tablettákká alakítjuk. 10 2. intramuszkuláris injekció Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő 50—100 mg 6H-dibenzo (b, djtiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észter-hidrokloridot steril vízben vagy steril fiziológiás konyhasóoldatban (2—5 ml) oldva. Hasonló módon állítunk elő a fenti példákban leírt vegyületeket tartalmazó injektálható gyógyszerkészítményeket. 3. kapszulák (50 mg) 6H-dibenzo [b, d]-tiopirán-6--karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észter 50 mg Tejcukor 298 mg Kukoricakeményítő 50 mg Magnézium-sztearát 2 mg összesen 400 mg A keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése karboxilcsoport, C,_4 alkoxi-karbonil-, (h) általános képletű — a képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Re és Rd jelentése C,_4 alkilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport — a képletben R9, Ra és Rí, jelentése C,_4 alkilcsoport, A jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R, helyén C,_4 alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — 1—4 szénatomszámú alkanollal reagáltatunk sav jelenlétében; b) R, helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet lúgosán hidrolizálunk; majd kívánt esetben i) R, helyén (h) vagy (b) általános képletű csoportot tartalmazó, vegyületek előállítására az R, helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy Ra HO-(CH2)n-NReRd vagy egy NHR9-A-N^ Rt o 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
