199450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dibenzo [b,d]tiopirán származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
iiu iyy4DU t> 6 4,463,001 szám amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például vírusellenes hatóanyagként ír le. Az FCE 23101 vegyület egéren például orális alkalmazás után nem várt módon olyan dózisban fejt ki azonos gátlást az APR-8 influenza vírus fertőzésével szemben, amely az azonos úton alkalmazott FCE 20696 vegyület dózisának mintegy 1 /5 része. Magas terápiás indexükre való tekintettel a találmány szerinti vegyületek biztonsággal alkalmazhatók a gyógyászatban. Például egérnél az FCE 23101 vegyület megközelítő akut toxicitása (LD50), növekvő egyszeri dózisokat alkalmazva és a p.o. kezelés utáni 7. napon meghatározva nagyobb 400 mg/kg-nál. Hasonló toxicitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyülettel is. Az (I) általános képletű vegyületek transzplantációs reakciók kezelésére, például vese-, szív-, csontvelő-, bőr- és belsőelválasztású mirigy-átültetéseknél is alkalmazhatók. A patológia egyéb területei, ahol a vegyületek immunmoduláló tulajdonságai gyógyászatilag hasznosíthatók, például a következők: daganatos betegségek, baktériumos és vírusos eredetű heveny és idült fertőzések és immunológiai zavarokkal jellemezhető betegségek, mint elsődleges vagy szerzett immunválaszhiány és autoimmun betegségek kezelésére. Az utóbbi kategóriába tartozik a reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, glumerulonephritis, érgyulladás és kóros véröszszetétel. A különböző klinikai tünetcsoportok terápiás „menetrendjének“ a betegség típusához kell alkalmazkodnia. Transzplantációs és fertőzéses betegségeknél a kezdet időpontja és a klinikai lefolyás általában ismert; az immunológiai zavarok kezdetének ideje azonban ismeretlen és klinikai lefolyásuk is általában hosszú és összetett. Ezért a terápiás dózist minden egyes klinikai esetnél meg kell határozni, figyelembe véve azt a tényt is, hogy a dózis az alkalmazás útjától is függ. Általában az orális utat alkalmazzuk az ilyen vegyületeket igénylő minden állapotban. Előnyben részesítjük a parenterális utat — például az intravénás (iv.) injekciót vagy infúziót — transzplantátum kilökődés megakadályozásához és heveny fertőzések kezeléséhez. Fenntartó alkalmazás esetében előnyös az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután út. Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületeket orálisan mintegy 0,5—10 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazzuk. Parenterálisan körülbelül 0,2—5 mg/kg hatóanyagot adagolunk. Természetesen ezeket az adagolási rendeket úgy állítjuk be, hogy optimális terápiás választ kapjunk. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógy-5 4 szerészetileg elfogadható segédanyaggal (hordozó vagy hígító) együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában szokványos eljárásokkal állítjuk elő és alkalmas gyógyszerészeti formában alkalmazzuk; például a szilárd orális formák a hatóanyagon kívül hígítókat, mint laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményitőt; sikosítószereket, mint kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- és kalcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, mint keményítőket, arab mézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; efferveszcens keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és — általában — nem mérgező és a gyógyszerészetileg inaktív anyagokat tartalmaznak. E gyógyszerkészítmények ismert módon, például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukor- vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő. Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok vivőanyagként például szacharózt, vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak; különösen a cukorbetegeknek alkalmazandó szirupok vivőanyagként csak glukózzá nem metabolizálható, vagy csak nagyon kis menynyiségü glukózzá metabolizálható termékeket, mint szorbitot tartalmazhatnak. A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Intramuszkuláris injekciókhoz használatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, oliva-olajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és — kívánt esetben — alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz használt oldatok vívőanyagként például steril vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában állítjuk őket elő. Végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak. A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. 1. példa 70 ml metilén-kloridban oldott 2-benzil-tio-anilinhez (2,4 g; 0,011 mól) keverés közben, lassan 0°C-on 85% m-klór-perbenzoesa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
