199450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dibenzo [b,d]tiopirán származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199450 B mérsékleten, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk; vagy savas hidrolízist hajtunk végre, például oldószerben, mint vízben, vagy alifás alkohol vagy dioxán és víz keverékében, szobahőmérséklet és visszafolyatási hőmérséklet között; e reakció például lítium-halogeniddel, előnyösen lítium-bromiddal is elvégezhető alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triarnidban vagy dimetil-formamidban, előnyösen dimetii-formamidban, 50°C feletti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű karbonsavat más (I) általános képletű vegyületté — ahol R, jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben Ra, R», R9 és A jelentése a megadott — jól ismert eljárásokkal is átalakíthatjuk. Például a karbonsav reakcióképes származékát, mint acil-halogenidet, előnyösen -kloridot, vagy egy vegyes anhidridet HN(R9)-A-NRflR(, általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyekben A, Ro, R» és R9 jelentése megadott. A reakció szerves oldószerben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy benzolban hajtható végre, mintegy 0°—100°C hőmérsékleten, kívánt esetben alkalmas bázikus reagens, például trietil-amin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek sóvá való átalakítása, valamint sóknak szabad vegyületekké történő átalakítása, és izomerkeverékeik egyedi izomerekre való szétválasztása szokványos eljárásokkal hajtható végre. Például optikai izomereket úgy választhatunk szét, hogy optikailag aktív bázissal vagy savval először sót képezünk, a diasztereomer sókat szakaszosan kristályosítjuk, majd az optikailag aktív izomer savakat, illetve bázisokat izoláljuk. A (11) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet — ahol Rí, halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent — alkálifém-cianiddal, illetve tri(C,-C6)alkil-szilil-cianiddal, előnyösen trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyület — amelyben Rn halogénatomot jelent — és az alkálifém-cianid reagáltatását alkalmas szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dioxánban, vagy előnyösen vizes oldószerben, például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid és víz elegyében, körülbelüj 0°C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületet — ahol Rn jelenése hídroxilcsoport — a tri(C,- -C6)alkil-szilil-cianiddal például közömbös oldószerben, mint benzolban vagy toluolban reagáltatjuk, alkalmas katalizátor, például cink-jodid jelenlétében, mintegy 0°—50°C hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületeket, ahol R,, hidroxilcsoportot jelent, például úgy 3 állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk 2,6-lutidin jelenlétében, közömbös oldószerben, mint acetonitrilben, körülbelül 0°C hőmérsékleten, majd a kapott trifluor-acetoxi-származékot szobahőmérsékleten vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk A (III) általános képletű vegyületet, ahol R,, halogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R,, hidroxilcsoportot jelent, alkalmas halogénező szerrel, például szuifuril-(di)kloriddal vagy foszfor-tribromiddal kezelünk 0°—60°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyület szintézise jól ismert eljárásokkal valósítható meg. A találmány szerinti vegyületek immunmoduláló (immunválaszt módosító) és különösen vírusellenes hatással rendelkeznek. Immunmoduláló aktivitásukat például egéren igazoljuk, birka-vörösvérsejtek intraperitoneálisan injiciált szuboptimális dózisával indukált antitest-reakciót módosító képességük alapján. 10 nőstény CD-I egérből álló csoportoknak antigénként 2 -106 birka-vörösvérsejtét fecskendezünk be intraperitoneálisan. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (ip.) alkalmazzuk két dózisszinten: 50 és 5 mg/testsúly-kg mennyiségben, 2 órával az antigén beadása előtt. Egy kontroll egércsoport birka-vörösvérsejteket és a vegyületek helyett csak fiziológiás konyhasóoldatot kap. 6 nap múlva az egereket megöljük és a birka-vörösvérsejtekkel szembeni antitest-titert a vérszérumban Williams C. A. szerint meghatározzuk (Methods in Immunology and Immunochemistry, C. A. Williams és M. W. Chase, szerk.. Academic Press, New York, 11, 152 (1977)). A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását például influenza vírussal szemben vizsgáljuk egéren. CD-I egerekből álló csoportokat orron át APR-8 influenza vírus-törzzsel megfertőzünk. A vizsgálandó vegyületeket különböző módon, például ip., szubkután (se.) vagy orálisan (p. o.) alkalmazzuk. A vizsgált vegyületek influenza vírus elleni hatását a vegyülettel kezelt és a kontroll állatok tüdőkárosodása alapján értékeljük. Immunmoduláló és vírumellenes hatással rendelkező előnyös vegyületként megemlítjük a 6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav 2-N,N-dimetil-amino-etil-észterét (belső kódszám: FCE 23101). Az FCE 23101 vegyület hatásosan fokozza például a hemolitikus antitest-képződést és védi meg az egereket az APR-8 influenza vírus fertőző hatásától. Meglepő módon azt találtuk, hogy az FCE 23101 vegyület hatásosabb az ismert, kémiailag rokon 6H-dibenzo[b, d] pirán-6-karbonsav 2-N,N-dimetil-amino - etil - észternél (belső kódszám: FCE 20696), melyet a 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
