199450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dibenzo [b,d]tiopirán származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HÜ 199450 tí

2

A találmány tárgya eljárás új triciklusos dibenzo [b, d] tiopirán származékok előállítására.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik (I) általános képletííek, amely képletben R, jelentése karboxilcsoport, C,_4 alkoxi-karbonil-, (h) általános képletü — a képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4,

Re és Rd jelentése C|_4 alkilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport — a képletben R9, R0 és R» jelentése C,_4 alkiléncsoport,

A jelentése 2—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány körébe beletartoznak az (I) áh talános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei, optikai izomerjei és keverékeik.

Az alkil-, alkilén- és alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet.

A C,-C4-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.

A C,-C4-alkoxicsoport például metoxi-, et- oxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc- -butoxicsoport, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közé tartoznak az ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savval, például citromsavval, borkósavval, almasavval, maleinsav- val, mandulásavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, vagy szervetlen bázissal, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumínium-hidroxiddal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy szerves bázissal, jellemzően szerves aminnal, például lizinnel, trietil-amin- nal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, dehidroabietil-aminnal, N-etil-piperidinnel, dietanol-aminnal.N^’-metil-glukamin- nal vagy trisz(hídroxi-metil)-amino-metánnal képezett sók.

Különösen előnyben részesítjük azokat az (1) általános képletü találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat, ahol

R, jelentése (C]-C4)alkoxi-karbonil-csoport.

Még előnyösebbek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik, ahol R, jelentése (C,-C4)alkoxi-karbonil-csoport; (h) általános képletű csoport, ahol n=2 vagy 3 és

Re és R</ egymástól függetlenül C,-C4-alkilcsoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak például a következők:

6H-dibenzo [b, d) tiopirán-6-karbonsav; 6H-dibenzo [b, dj tiopirán-6-karbonsav-2-N,N-dimetil-amino-etil-észtere;

6H-dibenzo[b, dj tiopirán-6-karbonsav-3-N,N-dimetil-amino-propil-észtere;

1

2

6H-dibenzo[b, d] tiopirán-6-karbonsav 2-N,N-dietil-amino-etil-észtere;

6H-dibenzo [b, d] tiopirán-6-N-metil-N- (2-N,N-dimetil-amino-etilj-karboxamid;

és e vegyületek gyógyászatiig elfogadható

sói.

A találmány szerinti vegyületek és sóik az elábbiak szerint állíthatók elő:

a) R, helyén C,_4 alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet

1—4 szénatomszámú alkanollal reágáltatunk sav jelenlétében;

b) R, helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására egy (II) általános képletű vegyületet lúgosán hidrolizálunk; majd kívánt esetben

i) R, helyén (h) vagy (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az R, helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, így HO-(CH2)n-NReRd vagy egy NHR9-A- -NRoRt általános képletü vegyülettel reagáltatunk és/vagy

ii) bázisos só előállítására a kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol R, szabad karboxilcsoport, bázissal reagáltatunk; vagy

savaddíciós sók előállítására egy kapott, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, helyén b) vagy h) csoport van, savakkal reagáltatunk; vagy

iii) egy, az R, helyén Cj_4 alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizálunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak,

A (II) általános képletü vegyületet az 1—4 szénatomszámú alkohollal savkatalizátor, előnyösen ásványi sav, mint kénsav, hid - rogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében, körülbelül 30°C és visszafolyási hőmérséklet között reagáltatjuk.

Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R, szabad karboxilcsoportot jelent, a (II) általános képletű vegyület hidrolízisét lúgos reagensekkel, előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal kezelve alkalmas oldószerben, például vízben dioxánban, rövidszénláncú alkoholokban, például 1—4 szénatomos alkoholokban, vagy keverékeikben, mintegy 30°C és visszafolyatási hőmérséklet között, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk.

Amikor az a) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése (C,-C4)alkoxi-karbonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, szabad karboxilcsoportot jelent, az átalakítást lúgos hidrolízissel hajtjuk végre, például nátrium- vagy kálium-hidroxid segítségével, oldószerben, mint például vízben, vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és körülbelül 150°C közötti hő-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65