199447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin közbenső termékek oxo redukciójára

nu i o«3*11 i u

hetők. Minden esetben az 5 vegyület keletkezik.

A cérium-III-klorid adagolása 15-oxo -prosztaglandin-közbenső termékek redukciója során ismert [lásd: J.-L. Luche, J. Amer. Chem. Soc., 100, 2226 (1978) és J. C. S. Chem. Comm., 1978, 601]. Azt azonban arra használják, hogy nem-kívánatos 1,4-addíciók fel-Edukt

5

léptét megelőzzék; azaz, a C,3-C14-kettőskötés redukcióját. A 15a/ß-aräny javulása az ilyen termékekben eddig nem volt ismeretes; azzal épp ellentétben, az ilyen szintézis-tech- 5 nika alkalmazása esetén a 15a-hidroxi-termékek kitermelésében sem változás, sem romlás nem volt észlelhető, mint azt a következő két példában megállapíthatjuk.

Redukálószer 15a/l5B-0H

6

(III)

NaBH^

50 :

50

(Hl)

NaBH^/CeCl-j

h5 :

55

(IV)

IíaBH^

50 :

50

(IV)

NaBH4/CeCl3

50 :

50

Ezért mindenképpen meglepő, hogy a cérium-III-klorid a (II) általános képletű vegyületek redukciója során a 15a-hidroxi-vegyület részarányát jelentősen növeli.

Előnyösek az olyan kiindulási anyagok, melyek könnyen hozzáférhető karbaciklin-intermedierekből kereskedelmi forgalomban levő és megfelelően stabil védőcsoportok alkalmazásával állíthatók elő. Természetesen a találmány szerinti reakció alkalmazási köre nem korlátozódik az ilyen vegyületek előállítására.

A nátrium-bór-hidridet és cérium-III-kloridot azért részesítjük előnyben, mert azok könnyen és nagy mennyiségben hozzáférhetők. Végezhető azonban a redukció más bór-hidridekkel és más cérium-III-sókkal is, amennyiben azok a reakciókörülmények között nem bomlékonyak.

A nátrium-bór-hidridet legalább sztöchiometrikus arányban kell alkalmazni. Ezzel szemben a cérium-III-sók katalitikus mennyiségben lehetnek jelen. Előnyös a cérium-III-klorid, mely vízmentes lehet, vagy hidrát vagy oldat formájában egyaránt alkalmazható.

A megfelelő oldószerek azok, melyek a reakciópartnereket megfelelően oldják, és az adott hőmérséklet-tartományban nem reagálnak azokkal. Előnyös a metanol, alkalmazhatjuk azonban ezenkívül az etanolt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot vagy más, hasonló oldószereket, vagy azok elegyeit, adott esetben víz hozzáadása mellett.

Az alacsony hőmrsékletek(—100-tól 0°C-ig) elősegítik a 15ß-hidroxi-izomerek képződését. A reakció ideje a reakciókörülményektől függően néhány perc és néhány óra között 4

van. Az la és 3a vegyületek előállítása, va- 30 lamint a 2a, 4a és 5 vegyületek karbaciklin-analógokká történő reagáltatása ismert (la, 2a; 119.949 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés; 3a, 4a, 5; 11.591 számú európai szabadalmi leírás).

35 A 3b vegyületet az ismert eljárásokhoz hasonlóan (B-reakcióvázlat) az (1S,2S,3R, 5R) -3-tercier-butil-dimetil-szililoxi-7,7- (2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi)-2-hidroxi-metil-biciklo[3.3.0] oktán-ból (6) állítjuk elő (Al. és 40 A2. példa). A 4b redukciós termékben savval történő kezeléssel a védőcsoportok lehasíthatók, és így a már ismert 5 vegyület keletkezik.

A reakció végbemegy a C-reakcióvázlaton 45 szemléltetett 8 és 9 képletű vegyületeken keresztül is, melyek lánca természetes konfigurációjú (7. példa).

A 8 kiindulási anyag előállítását az A4, példában leírtak szerint végezhetjük.

50 A 9 redukciós terméket úgy alkalmazzuk a 11 szubsztituálatlan kgrbaciklin szintézisében, hogy a védőcsoportokat az A5. példában leírtak szerint lehasítjuk, és így 10 vegyületet kapunk. A karbaciklin előál 1 ításátt a 10 vegyü- 55 létből Kojima és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 33, 2588 (1985)] szerint végezzük.

Amennyiben X egyenes láncú vagy elágazó, 1—7 szénatomos alkiléncsoport, az például a következő csoportokat jelentheti:

50 -(CH2)„-, ahol n értéke 1—7 (metilén-, etilén-, tri-, tetra-, penta-, hexa- és heptametilén-csoport), -C (CH3) 2-, -CH (CH3) -, -CH (CH3) -CH2 -C(CH3)2-, -CHj-CH(CH3)-, CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2 - ch2-, cc -CH(C2H5)-, -C(c2h5)2-, -ch(C2h5)-ch2-, 65 -C(C2H5)2-CH2-, -CH2-CH(C2Hs)-, -ch2-