199447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin közbenső termékek oxo redukciójára
HU 199447 B-C(C2H5)2-, -CH2-CH(C2H5)-CH2-, -ch2--C(C2H5)-, stb. Az R jelentésében szereplő R2 és R3 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport lehet, az R, 1 — 6 szénatomos alkilcsoport fenti csoportok valamelyike vagy n-pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentil-, n-hexil-, izohexil- vagy heptilcsoport lehet. A D 4—9 szénatomos alkinilcsoport előnyösen valamely (g), (h), (i), (j) vagy (k) képletű csoport lehet. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük: 7 Al. példa ( 1 S,2R,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szilÍloxi-biciklo [3.3.0] oktán-2-karbaldehid 1,38 g oxalil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk, —60°C-ra hűtjük, és 1,87 g dimetil-szulfoxid 6 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. 10 perc elteltével az elegyhez 2,886 g (—)-(lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butil-dimetil-szi - ljloxi-2-hidroxi-metil-biciklo [3.3.0] oktán 13 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet 30 percen át keverjük, Ezután 2,42 g trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óta elteltével az elegyet 0°C hőmérsékletre melegítjük, 260 ml jeges vizet öntünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal, híg citromsav-oldattal és ismét nátrium-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva körülbelül 3,0 g cím szerinti terméket kapunk nyers termékként, melyet minden további tisztítás nélkül feldolgozunk. Â2* példa (lS,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dímetil-trimetilén-dioxi)-3-tercier-butll-dimetil-szililoxi-2 - - [ (4 R, S ) ( 1E) -4 -meti 1-3-oxo-okt-1 -én - 6 - -Ínil] biciklo [3.3.0] oktán 0,447 g nátrium-nidridet (55%-os) 39 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd jégfűrdőn lehűtjük, és 2,58 g racém 3-metil-2- -oxo-hept-5-in-il-foszfonsav - tíi.netil - észter 20 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 3,0 g, Al. példa szerint előállított terméket adunk hozzá 39 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 3 órán át a jégfűrdő hőmérsékletén, és 45 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, diklór-metánban felvesszük, nátrium-hiarogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 3,68 g terméket kapunk, melynek forgatóképessége: [a]D=+l,0°, [a]365=+26,6° (CHCI3, c= = 1). A termék a további reakcióra alkalmas. 8 A3, példa (1 S,2S,3R,5R)-3-Hidroxi-2-[(3S,4R,S) - ( E)-3-hidroxi-2-metiI-okt-l-én-6-ín-il] -biciklo [3.3.0] oktán-7-on A 3A. példában előállított apoláros termék 2,278 g-ját 9 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 32,5 ml ecetsavat és 15,5 ml vizet adunk hozzá, és 4 órán át 45°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután vákuumban az oldószert ledesztilláljuk, a desztilláció végén toluolt adagolva, majd a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel extraháijuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. Ily módon 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely kromatográfiásan és spektroszkópiai vizsgálat alapján azonos az előzőekben leírt szintézissel kapott vegyülettel, mely az Iloprost előállításához szükséges arányban tartalmazza a 16-diasztereomereket, és melynek eTnantiomer egységessége (nagynyomású folyadék-kromatográfiával és MTPA-észterképzéssel történt meghatározás szerint) 99% - -nál magasabb. A4, példa ( 1 S,2S,3R,5R)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetllén-dioxi)-3-tercier-butil-dimeti!-szililoxi-2 - - [(1 E)-3-oxo-okt-l-enil] -biciklo [3.3.0] oktán 113 mg nátrium-hidridet (55%-os) 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 20°C hőmérsékleten 630 mg 2-oxo-heptil-foszfonsav -dimetil-észter 4,5 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,0 g Al. példa szerint előállított karbaldehid 9 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. 5 óra elteltével az elegyet ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, diklór-metánban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-tercier-butil-metil-éter elegyet alkalmazva. Ily módon 1,19 g terméket kapunk. [a]D=+2,3° (c=l, kloroform.). A5. példa ( 1 S,2S,3R,5R)-3-Hidroxi-2-[(3S)( E)-3 - -hidroxi-okt-l-enil] -biciklo [3.3.0] oktán-7- -on 0,54 g 7. példa szerint előállított apoláros terméket 9 ml etanolban oldunk, 6 ml vizet és 0,06 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-hidrogén - karbonáttal semlegesítjük, vákuumban ledesztilláljuk, etil-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
