199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199441 B

3,48 g (20 mmólj 5-acetamido-2-merkapto-l,3-tiazol 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 2,78 g (20 mmól) brómecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. A terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

Hozam: 3,1 g (67%) cím szerinti vegyület. ‘H-NMR (d6-DMSO) 6 = 2,10 ppm (sz, 3H, -CH3), 3,93 ppm (sz, 2H, -CH2-), 7,40 ppm (sz, 1H, tiazol-H), 7,90 ppm (széles sz, CH20- és H20), 11,43 ppm (széles sz, 1H, -NH).

A 38. példában leírtak szerint a 39—40. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

39. példa (43)

N-[2-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-5-il] --glutársav-monoamid

'H-NMR (d6-DMSO) 6=1,56—2,65 ppm, (m, 6H, -CH2CH2CH2-), 3,90 ppm (sz, 2H, -CH2S-), 7,36 ppm (sz, 1H, tiazol-H), 8,26 ppm (széles sz, -CH20- és H20), 11,40 ppm (széles sz, 1H,-NH-).

40. példa (44)

N- [2-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-5-il] --borostyánkősav-monoamid

'H-NMR (d6-DMSO) : 6 = 2,40—2,45 ppm (m, 4H, -CH2CH2-), 3,90 ppm (sz, 2H, -CH2S), 7,33 ppm (sz, 1H, tiazol-H (, 9,26 ppm (széles sz, -C02H és H20), 11,46 ppm (széles sz, 1H, -NH-).

41. példa (49)

3- [2-(karbpxí-metil-tio)-4-metil-l ,3-tiazol-5-il]-propionsav

2 g (8,6 mmól) 3-(2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-propionsav-etilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 1,49 g (8,6 mmól) brómecetsavat adunk. Két óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,8 g 3-[2-(karboxi-metil-tio) -4-metil-1,3-tiazol-5-il] -propionsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. A nyersterméket 25 ml etanolban oldjuk, 33 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a vizes maradék pH-értékét tömény sósavval 3-ra állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Hozam:

1,6 g (71%) cím szerinti vegyület.

'H-NMR (d6-DMSO): 2,23 ppm (sz,3H,-CH3) 2,25—3,15 ppm (m, 4H, -CH2CH2-), 3,96 ppm (sz, 2H, -CH2S-).

42. példa (51)

3- [2-(3-karboxi-prop-l-il-tio)-4-metiI-l ,3- -tiazol-5-il] -propionsav

2 g (8,6 mmól) 3-(2-merkapto-4-metil-l,3- -tiazol-5-il)-propionsav-etilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,48 g (11 mmól) porított kálium-karbonátot és 1,23 ml (8,6 mmól) 4-bróm-vajsav-etil-észtert adunk. Az elegyet 50°C-on két órán át keverjük. A szilárd maradékot kiszűr27

jük és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A 3,6 g nyersterméket 25 ml etanolban oldjuk, n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a vizes maradékot sósav-oldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 2,2'g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. 'H-NMR (CDC13) : 1,66—2,5 és 2,6—3,15 ppm (2 m, 10H, 5-CH2-csoport), 2,16 ppm (sz, 3H, -CH3), 6,4 ppm (széles s, 2H, -C02H).

43. példa (64)

5-(4-klór-benzil-tio)-l ,3-tiazol-4-il] -karbonsav

A cím szerinti vegyület metilészterének 13 g-ját 300 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 2 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. Lehűléskor a sav Na-sója kikristályosodik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szűrés és szárítás után 11 g cím szerinti terméket kapunk, amely 176—178°C-on olvad. Elemanalízis a CnH8N02S2Cl* 0,7 H20 öszszegképlet alapján (M = 298,3); számított, %: C 44,3 H 3,1 N 4,7 H20 4,2 talált, % : C 44,6 H 3,0 N 4,7 H20 4,4.

'H-NMR (d6-DMSO) : 6 (ppm) = 4,3 (sz, -CH2-, 2H), 7,3 (sz, arom. H, 4H), 8,9 (sz, tiazol-2-H, 1H).

44. példa (65)

[5-(2-karbometoxi-etil-tio)-l ,3-tiazol-4- -il] karbonsav

A cím szerinti vegyület terc-butilészterének 7,8 g-ját 100 ml trifluor-ecetsav és 100 ml diklór-metán elegyébe adagoljuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50—70°C-on éter és Ugróin 1:1 arányú elegyének 100 ml-jével keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 6,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 112— 116°C-on olvad. Etil-acetátból átkristályosítva op.: 120— 12PC.

Elemanalízis a C8H9N04S2 összegképlet alapján (M = 247,3);

számított, %:C 38,9 H 3,7 N 5,7 S 25,9 talált, %: C 38,9 H 3,8 N 5,4 S 25,8

'H-NMR (d6-DMSO) : 6 (ppm) =2,7 és 3,2 (-S-CH2CH2COO-, 4H), 3,6 (sz,-COOCH3, 3H), 8,8 (sz, tiazol-2-H, 1H).

45. példa (66)

[2-(3-karboxi-propil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il] -ecetsav-metilészter 1. lépés

(2- [3-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil )-propil-tio] -4-metil-l,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter

10,2 g (2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav-metilészter 200 ml acetonnal készített oldatához 12,1 g 4-kIór-vajsav-(4-metoxi-28

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

05