199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199441 B -benzil-észter)-t, majd 13,0 g porított száraz kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át intenzíven keverjük. Szűrés után az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (Si02, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegye) tisztítjuk. Hozam: 21 g olajos termék. 'H-NMR (CDCI3): ő (ppm) = 2,0 (m,-SCH,CH,CHoCOO-.2H). 2,2 (sz, 4- -CHj-tiazol, 3H), 2,3 és 3,2 (t-ek, -SCH,CH9CH,C00-, 4H), 3,6 (sz, -CH2COOCH3, 2H), 3,65 és 3,7 (sz-ek, arom. -OCH3 és -COOCH3, 3-3H), 4,9 (sz, -CHj-arom., 2H), 6,8 és 7,2 (d-ek, arom. H, 4H). 2. lépés Az 1. lépés szerint kapott vegyület 5,3 g-ját 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 104—105°C-on olvad. Elemanalízis a CnH15N04S2 összegképlet alapján (M = 289,3); számított, %: C 45,6 H 5,2 N 4,8 S 22,2 talált, %: C 45,3 H 5,5 N 4,7 S 22,0. ‘H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 2,0 (m, -SCH,CH, CH2COO-, 2H), 2,3 (sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 2,4 és 3,2 (t-ek, -SCHXHoCH,-COO-, 4H), 3,6 (sz, -COOCH3, 3H), 10,8 (sz, -COOH, 1H, D20-ra lecserélhető). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazoIil-származékokés sóik előállítására — az (I) általános képletben Q jelentése =CH- (tiadiazolok) vagy =N-(tiadiazolok), n jelentése 1 vagy 2, R, jelentése tiazolok esetén 4 vagy 5 helyzetű, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely karb-29 oxilcsoporttal szubsztituált (C,-C4-alkoxi) -karbonil-metil-, karboxil-, acetamido-, hidroxi-szukcinil-amido- vagy hidroxi-glutaril-amido-csoport, és n = 2 esetén 4-hely- 5 zetű 1—4 szénatomos alkilcsoport, tiadiazo lók esetén karboxi-(C,-C4-alkil)-tiocsoport és R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxil- vagy 10 (C,-C4-alkoxi)-karbonil-és ezenkívül adott esetben ugyanezen C atomján egy =N-OH vagy alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó =N-OAlk csoporttal egyszeresen, illetve az oximszármazékok esetében két- 15 szeresen vagy adott esetben karboxilcsoporttal, (C,-C4-alkoxi)-karbonilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen helyettesíttet; vagy legfeljebb 6 szénatomos 1-karboxicikloal- 20 kilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü heterociklusos tiovegyületet — a (II) általános képletben R,, Q és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletü vegyü- 25 lettel a (III) általános képletben R jelentése a fenti, míg X kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyületet — a (IV) általános képletben R1, Q, n és X jelentése a fen- 30 ti — egy (V) általános képletü tioalkohollal — az (V) általános képletben R jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, a kapott (I) általános képletü vegyületben lévő alkoxikarbonilcsoportot hidrolizá- 35 lünk és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletü vegyietet sóvá alakítjuk. 2. Eljárás immunmoderátór hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle- 40 mezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított 1,3-tiazolil- vagy 1,3,4-tiadiazolil-származékot vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszeriparban szokásos vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 30 1 lap képletekkel 16
