199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199441 B

2H), 3,6 (sz, tiazol-5-CH2COOQÖ3, 3H), 3,78 (sz, arom. -COOCH3, 3H),

4,3 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,5 és 7,80 (d-ek, J = 8 Hz, arom. H, 4H).

IR (film) v= 1710 és 1725 cm 1 (-COOCH3) 2. lépés

Cím szerinti termék

Az 1. lépés szerint előállított vegyület

6,7 g-jából 4,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 196°C (izopropanol).

'H-NMR (d6-DMSO): ő (ppm)=2,17 (sz, 4-tiazol-CH3, 3H), 3,70 (sz, 5-tiazol-CH2-, 2H), 4,48 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,35 és 785 (d-ek, J = 8 Hz, arom. H, 4H).

IR (KBr-pasztilla) v= 1700 cm*1 (-COOH), 2500 cm'1 (-OH)

Elemanalízis a C|4H13N04S összegképlet alapján (M = 323,3); számított, %: C 52,0 H 4,1 N 4,3 talált, %: C 52,1 H 4,2 N 4,0

29. példa (32)

4-(2-karboxi-etil)-2-karboxi-metil-tio-l,3--tiazol

NMR (d6-DMSO) ő = 7,28 ppm (sz, tiazol-H), 4,1 ppm (sz, -CH2-), 3,3 ppm (m, 2 x -CH2-).

30. példa (33) (5. példa szerint előállítva) 4-(2-karboxi-etil)-2-karboxi-etil-tio-l,3- -tíazol

NMR (d6-DMSO) 6 = 7,18 ppm (sz, tiazol-H), 3,5 ppm (t, -CH2-), 3,3 ppm (m, 2 x -CH2-), 2,7 ppm (t, -CH2).

31. példa (34)

4- karboxi-2-(2-karboxi-etiI-tio)-l,3-tiazol

6,9 g bróm-propionsav 100 ml vízzel készített oldatának pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot 7,5 g 4-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-l,3-tiazol 75 ml vízzel készített szuszpenziójához csepegtetjük. A pH-értéket 2n nátrium-hidroxid-oldattal 8 és 10 közötti értékre állítjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60°C-on keverjük. A pH-értéket 8 és 10 között tartjuk. Utána jeges hűtés mellett a pH-értéket 2n sósav-oldattal pH 1-re savanyítjuk, és a terméket szűrjük.

Hozam: 7,6 g cím szerinti termék.

NMR (d6-DMSO) 6 = 8,35 ppm (sz, tiazol-H) 3,52 ppm (t, -CH2-), 2,75 ppm (t, -CH2-).

32. példa (35)

5- karboxi-2-(karboxi-metiI-tio)-4-metil-l,3- -tiazol

1. lépés

6 g bróm-ecetsav 50 ml vízzel készített oldatának pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldattal 7—8 értékre állítjuk. A 60°C-ra melegített oldathoz 8 g 5-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazolt adagolunk, és az elegyet 60°C-on 8—10 közötti pH mellett 2 órán át keverjük. Jeges hűtés mellett 2n sósav-oldattal az elegyet pH 1-re savanyítjuk, és a terméket leszivatjuk. Hozam: 10,9 g.

2. lépés

Az 1. lépés szerint kapott termék 2,61 g-25-ját 2Ö ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,96 g kálium-hidroxid 70 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át 50—60°C-on keverjük, majd 60 ml vízzel hígítjuk és jeges hűtés mellett 1/2 töménységű sósav-oldattal pH 0,5-re savanyítjuk. Az etanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, mire a termék kiválik. Szűrés és vizes mosás után 2,05 g cím szerinti terméket kapunk. NMR (d6-DMSO) 6 = 4,08 ppm (s, -CH2-) 2,52 ppm (sz, -CH3). A 33. és 34. példa szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő.

33. példa (36)

4- karboxi-2-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol

NMR (d6-DMSO) 6 = 8,23 ppm (sz, tiazol-H), 4,12 ppm (s, -CH2-)

34. példa (37)

5- karboxi-2 -( karboxi-eti 1 -tio ) -4-meti I -1,3 - -tiazol

NMR (d6-DMSO) 6 = 3,5 ppm (t, -CH2-), 2,75 ppm (t, -CH2-), 2,57 ppm (sz, -CH3).

35. példa (38)

4- karboxi-2-(3-karboxi-propil-tio)-l,3- -tiazol

1. lépés

8,3 g 4-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-l,3- -tiazol, 100 ml aceton, 6,1 g kálium-karbonát és 10,3 g bTÓmvajsav-etilészter elegyét szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel kétszer extraháljuk. Az oldószer elpárologtatósa után 14 g olaj marad vissza.

2. lépés

Az 1. lépés szerint kapott termék 13,8 g-ját 80 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 11,6 g kálium-hidroxid 250 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a kivált káliumsót kiszűrjük. A sót 150 ml vízben oldjuk és az oldatot 0°C-on 1/2 töménységű sósav-oldattal pH 0,5-re savanyítjuk, mire a termék kiválik. Hozam: 8,7 g cím szerinti vegyület.

NMR (d6-DMSO) 6 = 8,22 ppm (sz, tiazol-H), 3,25 ppm (t, -CH2-), 2,38 ppm (t, -CH2-), 1,92 ppm (q, -CH2-).

A 36. példa szerinti vegyületet a 35. példa szerint állítjuk elő.

36. példa (39)

5- karboxi-2-( 3-karboxi-propi l-tio ) -4-meti 1- -1,3-tiazol

NMR (d6-DMSO) = 3,27 ppm (t, -CH2-), 2,58 ppm (sz, -CH3), 2,38 ppm (t,-CH2-) 1,93 ppm (q, -CH2-).

37. példa (41)

5-karboxi-2-(4-karboxl-butil-tio)-4-metil-1,3-tiazol

NMR (d6-DMSO) = 3,23 ppm (t, -CH2-), 2,57 ppm (sz, -CH3), 2,27 ppm (t, -CH2-), 1,73 ppm (m, 2 x -CH2-)

38. példa (42)

5-acetamido-2-(karboxi-metil-tio)-I,3 - -tiazol

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14