199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199441 B

maradékhoz 100 ml 2n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és összesen 300 ml etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és oldószermentesítjük. 3,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 80°C-on olvad.

‘H-NMR (CDClj): Ô 3,66, 3H, 2,0—2,5, m, 4H, 2,31, sz, 3H, 3,45, sz, 1H, 3,71, sz, 2H, 3,16, t, J = 7 Hz, 2H 2. lépés

[2-(3-karboxi-prop-l-il-tio)-4-metil-l,3- -tiazol-5-il] -ecetsav

Az 1. lépés szerint előállított vegyület

3,5 g-jának 20 ml metanollal készített oldatához 0,8 g nátrium-hidroxidot és 10 ml vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 2n sósav-oldattal savanyítjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 121°C-on olvad.

Elemanalízis a C10H,3NO4S2 összegképlet alapján (M = 275,3) ; számított, %: C 43,6 H 4,7 N 5,1 S 23,3 talált, %: C 43,8 H 4,9 N 5,0 S 23,0

'H-NMR (dg-DMSO): 6 = 2,20 (sz, 4-CH3- -tiazol, 3H), 1,70—2,60 (m, 2--CH2CH2S-tiazol, 4H), 3,15 (sz,

HOOCCH2-, 2H), 3,73 (sz, 5-CH2COOH 2H)

A 7. példa szerint eljárva az alábbi 8—13. példákban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

8. példa

2-(2-karboxi-2-metoxiimino-etil-tio)-4-metil-1,3-tiazol-5-il-ecetsav

Op.: 138°C

Elemanalízis a Cl0Hl2N2OsS összegképlet alapján (M = 304,3) számított, %: C 39,5 H 4,0 N 9,2 S 21,0 talált, %: C 39,4 H 3,8 N 9,3 S 20,7

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,30 (sz, 4-CH3- -tiazol, 3H), 3,63 (sz, -CH2S-, 2H), 3,93 (sz, =N-OCH3, 3H), 4,06 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)

9. példa

2-(2-karboxi-2-hidroxiimino-etil-tio)-4-metil-1,3-tiazoI-5-il-ecetsav

Op.: 166—167°C

Elemanalízis a C9H|0N2O5S összegképlet alapján (M = 290,3);

számított, %: C 37,2 H 3,5 N 9,6 S 22,1 talált, %: C 37,5 H 3,6 N 9,9 S 22,4

'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,23 sz, 4-CH3- -tiazol, 3H), 3,79 (sz, -CH2S-, 2H),

4,03 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)

10. példa

2-(4-karboxi-butiUtio)-4-metil-l,3-tiazol-5-ll-ecetsav

Op.: 110—1U°C

Elemanalízis a CnH^NC)^ összegképlet alapján (M = 289,3);

19

számított, %: C 45,7 H 5,2 N 4,8 talált, %: C 45 H 5,4 N 4,7

‘H-NMR (d6-DMSO): 6= 1,6 és 2,2 és 3.1 (m-ek, -(CH2)4-, 8H), 2,23 (sz, 4-tiazol-CH3, 3H), 3,72 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)

11. példa

2-(5-karboxl-pentil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav

Op.: 129—129°C

Elemanalízis a C,2H,7N04S2 összegképlet alapján (M = 303,3); számított, %: C 47,5 H 5,6 N 4,6 talált, %: C 47,6 H 5,7 N 4,5

'H-NMR (dg-DMSO): 6= 1,5 és 2,2 és 3,2 (m-ek, -(CH2)5-, 10H), 2,20 (sz, 4- -CH3-tiazol, 3H), 3,76 (sz, 5-CH2-tiazol 2H)

12. példa

[2-(l-karboxi-l-metiI-etil-tio)-4-metil-l,3- -tiazol-5-il] -ecetsav

Op.: 154—155°C ,

'H-NMR (d6-DMSO) : 6 = 1,48 (sz, (CH3)2C,

1

6H), 2,25 (sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 3,80 (sz, 5-CH2COOH-tiazol, 2H).

13. példa

[2-(l-karboxi-l-çiklobutil-tio)-4-metil-l,3- -tiazol-5-il] -ecetsav

Op.: 114—115°C

'H-NMR (d6-DMSO) 6 =1,8-2,6 (m, 6H, ciklobutil-H), 2,20 (sz, 4-CH3-tiazol,

I

3H), 3,75 (sz, 5-CH2CO)

14. példa

4- karboxi-5-etil-tio-l,3-tiazot

6 g 5-etil-tio-l,3-tiazoI-4-karbonsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 1,2 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 1 órán át forraljuk. Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk, szűrés után 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, és szárítás után

4,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely 158—159°C-on olvad.

'H-NMR (dg-DMSO) : 6=1,2 (t, etil-tio-CH2-, J = 7 Hz, 3H), 2,9 (q, etil-tio-CH2-, J = 7 Hz, 2H), 8,8 (sz, tiazol-‘2H, 1H).

MS: (csúcs) 189 (C6H7N02S2)

15. példa

5- (karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-4-il-karbonsav

12,3 g 5-(metoxi-karbonil-metil-tio)-l,3- -tiazol-4-il-karbonsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 2 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az elegyet szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szárítás után 10,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 237°C-on olvad.

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65