199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199441 B 'H-NMR (d6-DMSO) 6 (ppm): 3,9 (sz, HOOCCHjS-, 2H), 8,8 (sz, tiazol-2H, 1H). IR (KBr): v=1680 cm'1 (tiazol-COOH) 1710 c1 (SCH2COOH) 16. példa 5-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-4-il-karbonsav-dinátriumsó A 32. példa szerint előállított dikarbonsav 24 g-ját 8,8 g nátrium-hidroxid jelenlétében 50 ml vízben melegen oldjuk. Az oldathoz metanolt adunk, míg enyhe zavarosod ás nem keletkezik. Hűtés közben kristályosítjuk a terméket. Szűrés után 23,5 g dinátriumsót kapunk, amely 300°C felett olvad. Elemanalízis a C6H3N04S2Na2- H20 összegképlet alapján (M=281,4); számított: %:H20 6,4 Na 16,3 talált, %: 7,4 16,0 17. példa 4- [ (4-karboxi-l ,3-tiazol-5-il )-tio] -vajsav A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 4 g-ját kb. 20 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 1,5 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatával együtt visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a vizes fázist szűréssel tisztítjuk, 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 177°C-on olvad. 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm): 1,9 (m, S-CH2CH2CH2COOH, 2H), 2,4 és 3,1 (t-k, -S-£H2CH2CH2COOH 2—2 H, J = 7 Hz), 8,9 (sz, tiazol-2H). IR (KBr) v = 1680 cm*1 (tiazol-4-COOH) 1707 cm-1 (-S-(CH2)3COOH). 18. példa [3-(4-karboxi-l,3-tiazol-5-il)-tio] -propionsav A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 13 g-ját 200 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 4 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatával gőzfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist szűrjük, majd 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A sav kiválik. Szárítás után 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 172°C-on olvad. i| ÍR (KBr) v = 3090 cm*1 (C-H-tiazol), 1700 cm*1 (-COOH) 'H-NMR (d6-DMSO): Ő (ppm): 2,7 és 3,2 t-ek, -S-CH2CH2COOH, J = 7 Hz, 2—2H), 8,9 (sz, tiazol-2-H, 1H). 19. példa [5-(4-karboxi-l ,3-tiazol-5-il )-tio] -pentánsav dinátriumsója A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 20 g-ját 100 ml metanolban oldjuk, és 100 ml vizet, valamint 5,6 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 1 órán át melegítjük, a metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist 21 12 szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szárítás után 15 g terméket kapunk, amely 187—190°C-on olvad. A terméket és 4,2 g nátrium-hidroxidot kevés vízben oldjuk, majd acetont adunk az oldathoz. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 17,5 g dinátriumsót kapunk, amely bomlás közben 210°C-on olvad. 'H-NMR (D20): ő (ppm): 1,7 és 2,2 és 3,0 (m-ek, -SCH2CH2CH2CH2CO, 4 és 2 és 2H), 8,6 (sz, tiazol-2H, 1H) Elemanalízis a C9H9N04S2Na2 • 1,5 H20 öszszegképlet alapján (332,3); számított, %: C 32,4 H 3,6 N 4,2 Na 13,8 H20 8,1 talált, %: C 32,5 H 3,7 N 4,1 Na 14,0 H20 8,8 20. példa [6-(4-karboxi-l ,3-tiazol-5-il )-tio] -hexánsav-di-Na-só A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 20 g-ját víz és metanol 1:1 arányú elegyének 200 ml-jében oldjuk, és az oldatot 5,4 g nátrium-hidroxiddal együtt visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist derítjük, 2n sósav-oldattal savanyítjuk, és a dikarbonsavat kiszűrjük (16,6 g, op.: 151 — 152°C). A dikarbonsavat és 4,4 g nátrium-hidroxidot kevés vízben oldjuk, és a dinátriumsót acetonnal kicsapjuk. Hozam: 18,5 g, op.: 164—166°C (bomlás közben). 'H-NMR (D20): Ő (ppm): 1,6 és 2,2 és 3.0 (m-ek, -S-(CH2)5-C02H, 6 és 2 és 2H), 8,6 (sz, tiazol-2H, 1H). Elemanalízis a C^HuNC^SjNaj • 1H20 öszszegképlet alapján (M = 337,3) számított, %: C 35,6 H 3,9 N 4,1 Na 13,6 H20 5,4 talált, %: C 34,8 H 4,0 N 4,0 Na 13,3 H20 6,9 21. példa (2-karboximetil-tio-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav 2,97 g (2-merkapto-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav 17 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,78 g bróm-ecetsavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után az oldatot szűrjük, majd 2n sósavoldattal savanyítjuk. Éjszakán át hűtőben kristályosítva 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk, amely 120—121°C-on olvad. 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm): 3,65 (sz, -S-CH2COOH, 2H), 3,8 (sz, tiazol-CHjCOOH, 2H) 7,3 (sz, tiazol-4H, 1H). MS: M+ = 233 (C7H7N04S2) 22. példa [2 •( 3-karboxi-propil-t io ) -1,3-tiazol-5-il ] - -ecetsav 1,5 g [2-(3-metoxikarbonil-propil-tio)-l,3- -tiazoI-5-il] -ecetsav, 5 ml metanol és 7 ml vizes 2n nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
