199440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199440 B 8 7,37 (3H, m-flH, széles, D20-val eltűnik), 7.45 (1H, s). X2. példa 3-klór-a-{ [(l,l-dimetil-etil)-amino] -metil)-benzilalkohol 2,15 g (2,7 ml, 4 ekvivalens) borán-metil-szulfidot hozzácsepegtetünk nitrogénáramban 1,71 g N-(l,l-dimetil-etil)-3-klór-a-hidroxi-fenil-acetamid vzmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A kapott oldatot keverjük, és visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és 1 ml metanollal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszaíolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, metanolos sósavval kezeljük és az oldószert bepárolva 1,5 g 3-klór-ot-{[ ( 1,1 -dimetil-etil)-amino] -metilj-benzilal kohol-hid roklorid sót kapunk. Termelés: 1,5 g, o.p.: 165—175°C. ‘H NMR (dg-DMSO), ppm (hidroklorid) : 1,32 (9H, s), 2,85 (1H, m, D20-val dd-vé esik össze), 3,05 ( 1H m, D20-val dd-vé esik össze) 5,04 (1H, ddd, D20-val dd-vé esik össze), 6,34 (1H, d, D20-val eltűnik), 7,50 (1H, s), 7,3— 7.46 (3H, m), 8,59 (1H, széles m, D20-val eltűnik), 9,50 (1H, széles m, D20-val eltűnik). X3. példa a-klór-N- [2-( 3-klórfenil )-2-hidroxi-etil ] - N-( 1,1-dimetil-etil] -acetamid 0,21 g (0,15 ml) klóracetil-kloridot 5 ml diklór-metánban hozzácsepegtetünk nitrogénáramban 0,5 g 3-kIór-cc-{ [ ( 1,1-dimetil-etil) - -amino]-metilj-benzil-alkohol és 0,38 g (0,53 ml) trietilamin 40 ml diklór-metánnal készített jéggel hűtött kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, 2 n sósavval, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva színtelen olaj formájában a-klór-N- [2- (3-klór-fenil) -2-hidroxietil] -N- ( 1,1 -dimetil-etil) -acetamidot kapunk. 'H NMR (CDCI3), ppm: 1.47 (9H, s), 3,45 (H, d), 3,9 (1H, széles), 4,0 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,85 (1H, t), 7,2—7,4 (4H, m). X4. példa 2-( 3-klór-fenil )-4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-morfolin 1,3 g a-klór-N-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil] -N- ( 1,1 -dimetil-etil) -acetamid 15 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,1 g nátrium-etoxid 40 ml etanollal készített kevert oldatához. A kapott oldatot keverjük és viszszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Kloroformmal eluáljuk és 0,85 g 2-(3-klór-fenil) -4- ( 1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-morfolint kapunk olaj formájában. 7 'H NMR (CDC13), ppm: 1,38 (9H, s), 3,1—3,6 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,55 (1H, dd), 7,15—7,4 (4H, m). 2. példa 4-( 1,1 -dimetil-etil )-2-fenil-morfolin-hidroklorid 4- (1,1-dimetil-etil) -2-feniI-morfolint állítunk elő 4-(l,l-dimetil-etil)-5-oxo-2-f'enil-morfolinból és boránmetil-szulfidból az 1. példa szerinti módszerrel. Oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítva 0—>8% metanol diklór-metános oldatát alkalmazva eluálószer ként olajat kapunk, melyet hidrokloridsóvá alakítunk. O.p.: 208—210°C (etil-acetátból kristályosítva). 'H NMR (D6-DMSO), ppm: 1.4 (9H, s), 2,7—3,6 (4H, m), 4,0—4,35 (2H, m), 5,15 (1H, d), 7,4—7,6 (5H, m), 11,2— 11,8 (1H, széles, D20-val eltűnik). 3. példa 2-(4-amino-3,5-diklór-fenil )-4-( 1,1-dimetil-etil )-morfolin-hidroklorid 283—284°C-on olvadó cím szerinti vegyületet (bomlik) metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva állítunk elő 2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -4- ( 1,1 -dimetil-etil ) -5-oxo-morfolinból és borán-metil-szulfidból az 1. példában leírt módszerrel. 'H NMR (d6-DMSO), ppm: 1.4 (9H, s), 2,85—3,6 (4H, m), 4,0—4,3 (2H, m), 4,9 (1H, d), 5,6 (2H, széles s, D20-val eltűnik), 7,35 (2H, s), 11,0—11,6 (1H, széles, D20-val eltűnik). 4 példd 4-( 1,1 -dimetil-etil )-2-(3-trifluormetil-fenil )-morfolin-hidroklorid A bomlás közben 227—229°C-on olvadó cím szerinti vegyületet (metanol (nyomnyi)-dietil-éter-hexán), 4-(1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-2- (3-trifluormetil-fenil)-morfolinból és borán-metil-szulfidból állítjuk elő az 1. példában leírt módszerrel. 'H NMR (d6-DMSO), ppm: 1.4 (9H, s), 2,75—3,85 (4H, m), 4,05—4,45 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,6—7,95 (4H, m), 11,5- 12,0 (1H, széles, D20-val eltűnik). 5. példa 2-(4-amino-3-ciano-feniI )-4-( 1 -metll-etil )-morf ol in-monohidroklorid 7,5.ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten 0,83 g 2-(4-amino-3-ciano-fenil)-4- (1-metil-etil)-5-oxo-morfolinhoz (60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva) nitrogénáramban. Az elegyet ezután keverés közben visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük 3 óra hoszszat, majd lehűtjük és 4 ml metanolt adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban oldva, igen óvatosan. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatásig melegítjük, majd lehűtjük és sósavgázt engedünk az elegyen keresztül. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 1 óra hosszat 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
