199440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199440 B

melegítjük. Hűtés és szárazra párlás után a maradékot híg sósavban feloldjuk, metil-éterrel mossuk, a vizes fázist híg vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával megíúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és eluálószerként 2—3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Éteres sósav hozzáadásával hidrokloridsóvá alakítjuk, és aceton és dietil-éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 200—202°C-on olvad és fehér szilárd anyag formájú.

'H NMR (d6-DMSO), ppm:

1,25—1,35 (6H, d), 2,9—3,15 (2H, m), 3,25— 3,55 (3H, m), 3,9—4,2 (2H, m), 4,45—4,55 (1H, d), 6,15—6,30 (2H, s, D20-val kicserélődik), 6,75—6,85 (1H, d), 7,3—7,4 (1H, dd), 7,45 (1H, s), 10,65—11,00 (1H, D20-val kicserélődik).

6. példa

2-(2,5-difluor-fenil )-4-( 1,1 -dimetil-etil )-morfolln-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet, amely metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 246— 247°C-on olvad, 2- (2,5-difluor-fenil) -4- ( 1,1 - -dimetil-etil)-5-oxo-morfolinból és borán-metil-szulfidból állítjuk elő az 1. példa szerinti módszerrel.

'H NMR (d6-DMSO), ppm:

1.4 (9H, s), 3,0—3,25 (2H, m), 3,35—3,6 (2H, m), 4,1—4,4 (2H, m), 5,5 (1H, d), 7,2—7,55 (3H, m), 11,75—12,0 (1H, széles, D2Ó-val eltűnik).

X5. példa

4- ( 1,1 -dimetil-etil ) -5-oxo-2-feniI-morfol in

A cím szerinti vegyületet ot-{ [ ( 1,1 -dimetil-etil)-amino] -metilj-benzilalkoholból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel. A terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk 0—>8% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk.

'H NMR (CDCI3), ppm:

1.5 (9H, s), 3,3-3,7 (2H, m), 4,3 (2H, s), 4,7 (1H, dd), 7,3—7,5 (5H, m).

X6. példa

2-(4-amino-3,5-diklór-fenil )-4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-morfolln

A cím szerinti vegyületet 4-amino-3,5-diklór-a-{ [(1,1 -dimetil-etil ) -amino] -metil}-benzilalkohol-hidrokloridból állítjuk elő az X3. és X4. példák szerinti módszerrel. A terméket

9

szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk. 0-»-4% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk eluálószerként.

'H NMR (d6-DMSO), ppm:

1,45 (9H, s), 3,1—3,65 (2H, m), 4,1 (2H, s),

4,6 (1H, dd), 5,5 (2H, széles s, D20-val eltűnik), 7,35 (2H, s).

X7. példa

4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-2-( 3-trif luormetil-fenil)-morfolin

A cím szerinti terméket, amely 81—83°C- on olvad, 3-trifluormetil-a-{[(l,l-dimetil-etil)-amino] -metilj-beflzil-alkohol-hidrokloridból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel.

'H NMR (d6-DMSO), ppm:

1.4 (9H, s), 3,25—3,8 (2H, m), 4,2 (2H, s), 4,9 (1H, dd), 7,6—7,95 (4H, m).

X8. példa

2-(4-amino-3-ciano-fenil )-4-( 1 -metil-etil )-5- -oxo-morfolin

A cím szerinti vegyületet 4-amino-3-ciano-a-{ [ ( 1 -metil-etil) -amino] -metilj-benzil-al kohóiból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel. A terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként 0—>6% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk.

'H NMR (d6-DMSO), ppm:

1,1 —1,3 (6H, d), 3,1—3,5 (2H,m),4,3 (2H,s) 4,55—49,4 (2H, m), 6,2 (2H, s, D20-va! kicserélődik), 6,8—7,0 (1H, d), 7,4—7,6 (2H, m).

X9. példa

2-(2,5-difluor-fenil)-4-(l,l-dimetil-etil)-5-oxo-morfolin

A cím szerinti vegyületet 2,5-difluor-a-{[(1,1 -dimetil-etil) -amino] -metil)-benzil-alkoholból állítjuk elő az X3. és X4. példákban leírt módon.

'H NMR (d6-CDCl3), ppm:

1.4 (9H, s), 3,1—3,7 (2H, m), 4,3 (2H, d), 4,9 (1H, dd), 6,9—7,4 (3H, m).

Biológiai példák

Izomsűlyra, izomgyarapodásra és takarmányhasznosításra gyakorolt hatások fiatal patkányokon

A vegyületeket Sprague-Dawley féle hímnemű, kezdetben kb. 50 g súlyú patkányok ételébe iktattuk be 6 napig. Minden kezelési csoportban 9 patkány volt, melyeket hármassával helyeztünk el. Az eredményeket a kontroll patkánycsoport értékeihez viszonyítva fejeztük ki. Az 1. példa szerinti vegyület eredményei 12 kísérlet átlagából adódtak, ± SD.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6