199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199433 B

elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert forgó bepárlókészülékben lepároljuk. A kapott szilárd maradékokat egyesítjük, és 2,5 liter vízhez adjuk. A vizes elegyet erélyes keverés és külső hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH=5,l értékre savanyítjuk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 250 ml vízzel és kétszer 250 ml etil-éterrel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid fölött 45°C-on szárítjuk. 62,77 g (85%) enyhén sárgásfehér, porszerű terméket kapunk.

A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 218—220°C-on olvadó anyagot kapunk.

Elemzés a C)3Hl5N302 képlet alapján: számított: C: 63,65%, H: 6,16%, N: 17,13%. talált: C: 63,23%, H: 6,14%, N: 16,70%.

65. példa

4-Amino-8-butil-N-(ciklopropil-metil)-3- -cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR\ Raisin,, R5=R6= = R —R=H, R8=butil, Rs=ciklopropíl-metil]hidrokorid-monohidrát előállítása

6,0 g, a 64. példa szerint kapott termék 650 ml éterrel készített oldatához gyors keverés közben éteres hidrogén-klorid oldatot adunk mindaddig, amíg az elegyből további csapadék már nem válik ki. Az elegyet 0°-ra hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, kétszer 50 ml etil-éterrel mossuk, majd vákuumban 35°C-ori szárítjuk. 6,73 g (95,6%) enyhén sárgásfehér, szilárd, 174—181,5°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.

Elemzés a Cl7H22N40-HC1-H20 képlet alapján:

számított: C: 57,86%, H: 7,14%, N: 15,88%, talált: C: 57,60%, H: 6,93%, N: 15,48%.

66. példa

4-Amino-N-(ciklopropil-metil)-8-propil-3- -cinnolin-karboxamid 1(1) általános képletű vegyület, R3=CONRR*, R4=NH2, R5=R6-= = R =R=H, R8=propil, R9=dklopropil-metil] előállítása

(a) A végtermék előállítása:

1 liter vízmetes dimetil-formamidhoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában, lassú ütemben 39,8 g 4-amino-8-propil-3-cinno~ lin-karbonsavat adunk. A kapott szuszpenzióhoz erélyes keverés közben, 1 óra alatt, kis részletekben 40 g M’-karbonil-diimidazolt adunk. Djabb 1 óra elteltével az elegyhez 29 g, előzetesen kálíum-hidroxidról való desztillálással szárított trietil-amint, majd 23 g amino-metil-ciklopropán-hidrokloridot adunk. A kapott elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd 1300 ml vízbe öntjük. A terméket négyszer 500 ml etil-acetáttal kivonjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványbarna, szilárd maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 250 g kro53

28

matográfiás minőségű szilikagélt adunk, és az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot 3:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát eleggyel átitatott, 1 kg szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra vsszük fel, és az oszlopot 2:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk. 39,01 g (-80%) fehér szilárd terméket kapunk. A terméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 31,5 g analitikailag tiszta, fehér, kristályos terméket kapunk: op.: 128— 129°C.

NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 0,30 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35—3,42 (m, 4H),8,69 (széles s,kicserélhető, 1H) ppm.

Elemzés a C,6H20N4O képlet alapján: számított: C: 67,58%, H: 7,09%, N: 19,70%; talált:. C: 67,52%, H: 7,09%, N: 19,68%.

(b) 2-Ciano-2-((2-propil-fenil)-hidrazono)-acetamid [(X) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=H, R8=propil] előállítása:

2-Propil-anilint etil-éterben oldunk, és az oldathoz a csapadékkiválás megszűnéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált 2-propil-anilin-hidrokloridot kiszűrjük, éterrel mossuk, és rövid ideig vákuumban szárítjuk. A kapott sót azonnal felhasználjuk a következő reakcióban.

120 ml ecetsav, 77 ml víz és 43,4 ml tömény vizes sósavoldat előhűtött elegyében 34,33 g 2-propil-anilin-hidrokloridot szuszpend álunk, és a szuszpenziót —12°C-on erélyesen keverjük. A szuszpenzióba külső hűtés közben, — 15°C és —10°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt 14,21 g nátrium-nitrit 67 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet 15 percig —18°C-on keverjük, majd 50,44 g 2-ciano-acetamid és 266,7 g nátrium-acetát 2,0 liter vízzel készített, —7°C-os oldatába szűrjük. Az elegy színe azonnal sötétsárgára változik, majd sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet 2 napig —11°C fürdőhőmérsékleten keverjük, majd 10°C-ra melegítjük, a csapadékot kiszűrjük, és egymás után hexánnal és jéghideg vízzel mossuk. A csapadékot vákuumban, foszfor-pentoxid fölött 45°C-on szárítjuk. 42,12 g (91%) terméket kapunk (E)- és (Z)-izomerek elegye formájában.

A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta (E)-izomert kapunk; op.: 128—130°C.

Elemzés a CI2Hi4N40 képlet alapján: számított: C: 62,59%, H: 6,13%, N: 24,33%; talált: C: 62,56%, H: 6,16%, N: 24,37%.

(c) 4-Amino-8-propil-3-cinnolin-karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, R5= =R6=R7=H, R8=propil] előállítása:

Két azonos reakcióelegyet készítünk a következő módon: 21,05 g 2- ( (2-butil-fenil) -hidrazono)-2-ciano-acetamid 502 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 30,5 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az elegyet

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65