199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B 2 órán át 90°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 800—800 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyekbe külső hűtés és erélyes keverés közben addig csepegtetünk 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, amíg az elegyek narancsvőrős színe eltűnik. Az elegyekbe ezután további 500—500 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldátot mérünk be, és a kapott szuszpenziókat jeges hűtés közben 2 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázisokat elöntjük. A szuszpendált terméket tartalmazó szerves fázisokat 250—250 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal enyhén összerázzuk, majd a vizes fázisokat elöntjük. Ezután a szerves fázisokat 250—250 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és a szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőlepényt 250 ml vízzel, kétszer 200 ml etil-acetáttal, majd háromszor 200 ml etil - -éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött 45°C-on szárítjuk. 40,17 g (95%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 249—250°C-on olvadó anyagot kapunk. Elemzés a C|2H,4N40 képlet alapján: számított: C: 62,59%, H: 6,13%, N: 24,33%; talált: C: 62,31%, H: 6,30%, N: 23,47%. (d) 4-Amino-8-propil-3-cinnolin-karbonsav [(VI) általános képletű vegyület, R5= =R6=R7=H, R8=propil, A=COOH] előállítása: 40,1 g 4-amino-8-propil-3-cinnolin-karboxamid 1650 ml etanollal készített szuszpenziójához 348 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 8 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, az etanolt forgó bepárlókészüléken lepároljuk, és a maradékot 1500 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját erélyes keverés közben, tömény vizes sósavoldat beadagolásával 5,0-ra állítjuk, eközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 40°C-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Az elegyet 0°C-ra hütjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, kétszer 200 ml jéghideg vízzel és négyszer 200 ml etil-éterrel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid fölött 45°C- on szárítjuk. 39,50 g (98%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 224°C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk. Elemzés a C|2H|3N302 képlet alapján: számított: C: 62,33%, H: 5,67%, N: 18,17%; talált: C: 61,99%, H: 5,85%, N: 17,89%. 67. példa 4-Amino-N-(ciklopropil-metil)-8-propil-3- -cinnolin-karboxamid fi) általános képletű vegyület, R3=CONRRá, R4=NH2, R5=R6= =R7=R=H, R8=propil, R9=cíklopropil-metilj -hidroklorid-monohidrát előállítása 55 6,5 g, a 66. példa szerint előállított termék 750 ml etil-éterrel készített oldatához gyors keverés közben addig adunk etil-éteres hidrogén-klorid oldatot, amíg további csapadék már nem válik ki. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot körülbelül 150 ml etil-éterrel és körülbelül 150 ml hexánnal mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban ‘szárítjuk. 7,2 g (98%) enyhén sárgásfehér: 212—218°C- on bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemzés a C|6H20N4O-HCl*H2O képlet alapján: számított: C: 56,73%, H:6,84%, N: 16,54%; talált: C: 56,96%, H: 6,69%, N: 16,32%. 68. példa 8-Klór-4-hídroxi-N-propil-3-cÍnnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3= =CONRR9, R4=OH, R5=R6=R7=R=H, R8= = C1, R9=propil] előállítása 0,98 g, a 33. példa (a) lépése szerint kapott termék 25 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához 3,0 g szilárd kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót kétszer 100 ml etil-éterrel extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. Ezután a vizes szuszpenziót keverés közben, cseppenként adagolt jégecettel pH= =5,5 értékre savanyítjuk. Az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött 40°C-on szárítjuk. 0,80 g (80%) fehér, szilárd terméket kapunk. A terméket forrásban lévő metanolból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, fehér, finom tűkristályos anyagot kapunk; op.: 237—239°C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,31 (t, 2H), 7,55 (t, dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,45 (t, kicserélhető, 1H), 14,12 (s, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C,2H,2N302CI képlet alapján: számított: C: 54,25%, H: 4,55%, N: 15,81%; talált: C: 53,93%, H: 4,44%, N: 15,60%. 69. példa 1 -(4-Amino-8-propil-cinnolin-3-il )-l -propánon [(I) általános képletű vegyület, R3= =COCRíoR"R, R4=NH2, R5=R6=R7=RI0= =Rn=H, R8=propil, R’=etil] előállítása A 60. példa (a) lépésében leírtak szerint járunk el, de butil-magnézium-klorid helyett etil-magnézium-jodidot használunk. A nyers terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. A terméket 87%-os hozammal kapjuk. Diklór-metán és hexán e'egyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, fehér, kristályos, 187—188°C- on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 0,98 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,41 (q, 2H) ppm. 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
