199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B olajos terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel az (e) lépésben. (e) N-(2-Butil-fenil)-acetamid előállítása: 156 g N-(2-( 1 -hidroxi-butil)-fenil)-acetamid 625 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához 7,8 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk (a katalizátort előzetesen 50 tömeg% vízzel megnedvesítjük), és-az elegyhez 3,2 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet körülbelül 345 000 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után, azaz körülbelül 24 óra elteltével, az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 135,3 g (94%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 96,5—99,5°C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel az (f) lépésben. (f) 2-Butil-anilin-hidroklorid [(XI) általános képletű vegyület hídrokoridja, R8=R6== =R7=H, R8=butil] előállítása: 135,3 g N-(2-butil-fenil)-acetamid, 300 ml tömény vizes sósavoldat és 300 ml 95%-os etanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 800 ml vízzel hígítjuk, és jéghütés közben körülbelül 275 g szilárd kálium-karbonát beadagolásával az elegy pH- ját 10-re állítjuk. A kapott oldatot kétszer 750 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott olajat 0,008—0,013 Pa nyomáson desztilláljuk. 100,1 g folyadékfrakciót kapunk; fp.: 55—60°C. Ezt a desztillátumot 800 ml etil-éterben oldjuk, és az oldathoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában 400 ml telített éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-éterrel mossuk, és vákuum exszikkátorban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 122,8 g (94%) fehér, kristályos, 144,5—146°C-on olvadó anyagot kapunk. (g) 2- ( (2-Butil-fenil) -hidrazono) -2-ciano-acetamid [(X) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=R=H, R8=butil] előállítása: 200 ml ecetsav, 128 ml víz és 72 ml tömény vizes sósavoldat előhűtött elegyéhez 61,89 g 2-butil-anilin-hidrokoridot adunk, és az elegyet erélyes keverés közben —15°C-on tartjuk. Az elegybe keverés és erélyes hűtés közben, —13° és —15°C közötti hőmérsékleten, 20 perc alatt 25,68 g nátrium-nitrit 117 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott átlátszó oldatot 15 percig —18°C-on tartjuk, majd 84,08 g 2-ciano-acetamid és 444,5 g nátrium-acetát 3,33 liter vízzel készített, —7°C-ra előhűtött oldatába szűrjük. Az elegy színe azonnal sötétsárgává válik, majd sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet három napig — 12°C-on keverjük, majd 0°C-ra 51 hagyjuk melegedni. A kivált csapadékot leszűrjük, 300 ml hexánnal, 300 ml jéghideg vízzel, végül ismét 300 ml hexánnal mossuk, és vákuumban, foszfor-pentoxid fölött 40°C-on szárítjuk. 77,39 g (95%) sárga, porszerű terméket kapunk; op.: 160—162°C. A termék (E)- és (Z)-izomerek elegye, és a két izomert körülbelül 2:1 arányban tartalmazza. A termék mintáját etil-acetát *és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Főtömegében (E)-izomert tartalmazó, analitikailag tiszta, 130- 138°C-on olvadó anyagot kapunk. Elemzés a C13H)6N40 képlet alapján: számított: C: 63,92%, H: 6,60%, N: 22,93% talált: C: 63,77%, H: 6,73%, N: 22,84%. (h) 4-Amino-8-butil-3-cinnolin-karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, R5= =R6=R7=H, R8=butil] előállítása: Három azonos reakcióelegyet készítünk a következő módon: 25,59 g 2-( (2-butil-feníI)-hidrazono)-2-ciano-acetamid 600 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 35 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az elegyeket 3,5 órán át nitrogén atmoszférában 90°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 800—800 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyekbe külső hűtés és erélyes keverés közben 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk mindaddig, amíg az elegyek sötét narancsvörös színe el nem tűnik. Ezután az elegyekhez további 500—500 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a kapott szuszpenziókat 2 órán át jéghűtés közben keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázisokat elöntjük. A szuszpendált terméket tartalmazó szerves fázisokat 250— 250 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk; a vizes fázisokat ismét elöntjük. Végül a szerves fázisokat 250—250 ml vízzel mossuk. Ezután a szuszpendált terméket kiszűrjük az egyesített szerves fázisokból. A szilárd anyagot 300 ml vízzel, kétszer 300 ml etil-acetáttal, végül kétszer 300 ml etil-éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött 45°C-on szárítjuk. 73,50 g (96%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 215—217,5°C-on ovadó anyagot kapunk. Elemzés a CI3H,6N40 képlet alapján: számított: C: 63,92%, H: 6,60%, N: 22,93%; talált: C: 63,61%, H: 6,48%, N: 22,45%. (i) 4-Amino-8-butil-3-cinnolin-karbonsav [ (VI) általános képletű vegyület, R5=R6= =R7=H, R8=butil, A=COOH] előállítása: Két azonos reakcióelegyet készítünk a következő módon: 36,71 g 4-amino-8-butil-3- -cinnolin-karboxamid, 1400 ml abszolút etanol és 300 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az 52 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
