199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
49 HU 199433 B 64. példa 4-Amino-8-butil-N-(ciklopropil-nietil)-3- -cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegy filet, R3=CONRR*, RAISIN,, R5=R6= = R'=R=H, R8=butil, R9=ciklopropil-metil] előállítása (a) A végtermék előállítása: 625 ml vízmentes dimetil-formamidhoz szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, gyors keverés közben, részletekben 25,0 g 4 - amino -8-butil - 3 - cinnolin-karbonsavat adunk. A kapott szuszpenzióhoz 19,96 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet további 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott halványbarna, átlátszó oldatot 0°C-ra hűtjük, és erélyes keverés közben, fecskendőn keresztül 8,71 g amino-metil-ciklopropánt adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután az elegyhez 500 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk egymással, a szerves fázist háromszor 500 ml vízzel és 500 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd diatómaföld-ágyra helyezett szilikagélen keresztül szűrjük. A szilikagélt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. 25,83 g (85%) halvány cserszínű terméket kapunk. Az analitikailag tiszta terméket a következőképpen állítjuk elő: A kapott 25,83 g termékét egy másik reakcióból származó 23,11 g termékkel egyesítjük, 300 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 100 g kromatográfiás minőségű szilikagélre pároljuk rá. A szilikagélt 250 g szilikagéllel töltött, 3:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát eleggyel átitatott kromatográfiás oszlop tetejére helyezzük, és az oszlopot ugyanezzel az összetételű oldószer-eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása után 45,93 g tisztított terméket kapunk, amit toluol és hexán elegyéből átkristályosítunk. 38,53 g analitikailag tiszta, 125—127°C-on olvadó fehér, kristályos anyagot kapunk. ,A termék azonos a 20. példa szerint előállított vegyülettel. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,30 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 3,34—3,45 (m, 4H), 8,68 (széles s, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a Ci7H22N40 képlet alapján: számított: C: 68,43%, H: 7,43%, N: 18,78%; talált: C: 68,41%, H: 7,30%, N: 18,76%. (b) 2-Metil-3-propil-indol előállítása: Mechanikus keverővei, szárítócsőhöz csatlakozó visszafolyató hűtővel, hőmérővel és adagoló tölcsérrel felszerelt lombikba 162,2 g fenil-hidrazint mérünk be, majd a lombikba 900 ml ecetsavat juttatunk. A kapott narancsvörös oldathoz 5 perc alatt 170 g 2- -hexanont adunk, és az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az ecetsavat forgó bepárlókészüléken lepároljuk, és a maradékot 4,5 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet három- 26 szór 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 1 liter 1 N vizes sósavoldattal, 1,5 liter vízzel, 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot két egymást követő vákuumdesztillációval tisztítjuk. 72,1 g olajos terméket kapunk; fp.: 91,5—95°C/0,0067 Pa. A desztilláció maradékát 500 g szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként diklór-metánt használunk. A megfelelő frakció bepárlásakor kapott anyagot egyesítjük az előzőek szerint kapott desztillátummal. öszszesen 159,1 g (61%) terméket kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a (c) lépésben. (c) N-(2-(l-Oxo-butil)-fenil) - acetamid előállítása: 159 g 2-metil-3-propil-indoi 1370 ml metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 1 óra alatt 430,4 g nátrium-perjodát 2450 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása alatt az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 25°C-on vagy annál kisebb értéken tartjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 liter vízzel hígítjuk, és 2 liter diklór-metánnal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 1,5 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 246,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. Két kromatográfiás tisztítást végzünk. A megfelelő frakciók bepárlásával 160,6 g (85%) fehér, kristályos, 46,5—47°C-on olvadó terméket különítünk el. (d) N-(2-(l-Hidroxi-butil)-fenil)-acet - amid előállítása 30,54 g nátrium-bórhidrid 2400 ml abszolút etanollal készített oldatához hűtés közben, nitrogén atmoszférában, 5—7°C-on, 25 perc alatt 156 g N-(2-(l-oxo-butil)-feniI)-acetamid 1200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A ragens beadagolása közben az elegyet keverjük, és hőmérsékletét külső hűtéssel 5—7°C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük, és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószert forgó bepárlókészüléken lepároljuk, és a maradékhoz 1575 ml vizet adunk. A kapott elegyhez jéghűtés közben, kis részletekben, a gázfejlődés megszűnéséig 945 ml I N vizes sósavoldatot adunk. Ezután az elegyhez óvatosan 150 g szilárd kálium-karbonátot adunk, és a kapott oldatot 1575 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 liter vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 156,1 g (99%) sárga. 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
