199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
HU 199432 B 11 ?' 12 ' 3. példa -3.6- diklór-4-( 1 -f I uor-metil- 1-meíil-etíl ) -piridazin • '* . r ' -v :• 15 g 1. előállításmód szerinti terméket feloldunk 450 mT diklór-metánban és az ol- 5 dathoz hozzáadunk 13,8 g trietil-ámint, majd az oldatot 5°C-ra hűtjük nitrogéngáz légkörben. Az oldathoz ezután hozzáadunk 16,5 g dietil-amin-kéntrifluoridot kis adagokban. Ekkor gyenge hőfejlődés jelentkezik, de a hő- 10 mérséklet nem emelkedik 10°C fölé. Az elegyet ezután 5°C-on keverjük 3,5 óra hoszszat és lassú ütemben hozzáadjuk 400 ml hideg vízhez. Ezt követően nátrium-hidrogénkarbonátot adunk az elegyhez mindaddig, 15 ameddig a vizes réteg semleges nem lesz. A szerves réteget elkülönítjük, 200 ml 1 normál hidrogén-klorid-oldattal és 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban olaj- 20 já betöményítjük. Az olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 50 ml szilikagélen átszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, így pépes szilárd anyagot kapunk, amelyet nagy teljesítményű folyadék- 25 kromatográfiával tisztítunk, az eluálást 9:1 arányú heptán/etil-acetát-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét kromatografáljuk az előző módon 30 és így körülbelül 70 mg kívánt terméket kapunk. Op. 36—38°C. A terméket mágneses magrezonanciás analízissel azonosítjuk CDCl3-ban 60 mHz-es 35 készüléken, amely a következő jellemzőket mutatja: Ő 1,53 (d, 6H, J=2Hz, gem-CH3); 4,65 (d, 2H, J=47 Hz, -CH2F); 7,43 (s, 1H, aromás). 40 3. előállításmód 3.6- diklór-4-( 1 -etil-1 -hidroxi-metil-p ropil ) --piridazin 20 g 3,6-diklór-piridazint, 2,3 g ezüst-nitrátot és 44,4 g 2,2-dietil-1,3-propándiolt fel- .. iszapolunk 280 ml vízben és 19,7 g kénsavat adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyhez egyidejűleg hozzáadunk 61,3 g ammónium-perszulfátot 200 ml vízben és 20 ml ezüst-nitrátot 40 ml vízben 20 perc leforgása alatt 50 55°C-on. Az elegyet hőfejlődés mellett 70°C- ra melegítjük és a hozzáadás befejezése után környezeti hőmérsékletre hűtjük. A vizes réteget ezután dekantáljuk és a visszamaradó szilárd anyagot kétszer feliszapoljuk 800— 55 800 ml dietil-éterben. A keletkező oldatot együtt rázzuk a vizes réteggel, majd a rétegeket ismét szétválasztjuk. A vizes réteget ezután 9-es pH-ra lúgosítjuk ammónium-hidroxid-oldattal és újra extraháljuk 500 ml di- —, etil-éterrel. Az étert vákuumban lepároljuk és így 46 g barna színű olajat kapunk, amelyet nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítunk, az eluálást pedig 6:1 arányú heptán/etil-acetát-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük 65 és vákuumban .bepároljuk, majd jdietil-éter/ /hexán-elegyből a maradékot átkristályosítjuk. Ily módon 0,54 g kívánt terméket kapunk.4'' \ ' ...V ■ ' Op. 85-^,87°C. , 4. példa 3.6- diklór-4-( I -klór-metil-1 -etil-propil ) -piridazin 1,3 g 3. előállításmód szerinti terméket, a fenti kromatografálásnál keletkező nem tiszta frakciókat, egyesítés után betöményítjük és összekeverjük egyenlő mennyiségű melléktermékkel, a 4-klór-6,6-dietil-piridazino [3,4- -bjfuránnal. Az elegyhez hozzáadunk 1,9 g tionil-kloridot és 1,2 g piridint 40 ml toluolban, majd az egészet 73°C-on keverjük 18 óra hosszat. Ezután további 1,2-g piridint és 1,9 g tionil-kloridot adunk az elegyhez és az egészet még 2,5 óra hosszat keverjük 73°C- on. Az elegyet ezt követően vákuumban bepároljuk félszilárd anyaggá, amelyet feloldunk 150 ml dietil-éterben és 70 ml 1 normál hidrogén-klorid-oldatban. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,2 g olajat kapunk, amelyet kromatografálunk 100 ml szilikagélen, az eluálást pedig 6:1 arányú heptán/etil-acetát-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a nem tiszta terméket újra kromatografáljuk 50 ml szilikagélen és az eluálást 9:1 arányú heptán/etil-acetát eleggyel végezzük, így 270 mg kívánt terméket kapunk. Op. 45—47°C. Analízis Számított: C 44,89; H 4,90; N 10,47% Talált: C 44,86; H 4,69; N 10,48% 4. előállításmód 3.6- diklór-4-( 1 -hidroxi-metil-1 -metil-butil)-piridazin 20 g 3,6-diklór-piridazint 44,4 g 2-metil-2-propil-l,3-propándiollal alkilezünk a 3. előállításmód szerint. Ebben az esetben a kromatografálásnál 3:1 arányú heptán/etil-acetát-elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és dietil-éter/ /heptán elegyből átkristályosítjuk az egyesített frakciók bepárlása után keletkező maradékot. Ily módon 0,43 g közbenső terméket kapunk. Op. 99—100°C. 5. példa 3.6- diklór-4- ( 1 -klór-metil-1 -metil-butil) -piridazint Az egymást követő reakciókból a 4. .előállításmód szerint kapott termék 1 g mennyiségét feloldjuk 25 ml toluolban, amely 0,95 g piridint tartalmaz. Az oldathoz hozzáadunk 1,43 g tionil-kloridot 10 ml toluolban oldva 10 perc leforgása alatt cseppenként környezeti hőmérsékleten. Az elegyet ezután 75°C- on keverjük 20 óra hosszat, majd lehűtjük 7
