199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
HU 199432 B rétégéit szétválasztjuk és a vizes réteget 100 ml diklór-metánnal mossuk; A szerves rétegeket egyesítjük és kétszer mossuk 100— 100 ml vízzel. A szerves réteget ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk; A ragadós maradékot 50 ml.toluolban oldjuk 95°C;on és szűrjük, amíg még meleg. Az oldatot'0°C-ra hűtjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot hideg toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 13,0 g kívánt közbenső terméket kapunk. A szűrletet vákuumban betöményítjük és szilikagélen kromatografáljuk 40%-os hexános etil-acetáttal, így 3,6 g további termékhez jutunk. Az ezüstsókat, amelyeket az első szűrési lépésben kaptunk, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 10,6 g ezüstsóhoz jutunk. Az első szűrletből kapott vizes réteget ammónium-kloriddal kezeljük és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így további 2,3 g ezüstsót kapunk. 1. példa 3,6-diklór-4-(l-klór-metil-1 -metil-etil )-piridazin 140 g fenti közbenső terméket feliszapolunk 660 ml száraz toluolban és 61 ml száraz piridint adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyhez ezután 7 perc alatt hozzáadunk 55,5 ml tionil-kloridot. A hőmérséklet 55°C-ra emelkedik. Ezután kondenzátort teszünk az edényre, az elegyet melegítjük és 75°C-on tartjuk 10 óra hosszat. Ezután az elegyet 6 óra alatt keverés közben lehűlni hagyjuk. Az elegyhez ezt követően további 6,1 ml piridint és 5,5 ml tionil-kloridot adunk, majd az egészet ismét 75°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 14 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük és hozzáadunk 300 ml 1 normál hidrogén-klorid-oldatot, majd az egészet 45°C-ra melegítjük és addig keverjük, ameddig az elegy a környezeti hőmérsékletre lehűl. A szerves réteget elkülönítjük, előbb 300—300 ml vízzel kétszer és 300 ml telített konyhasóoldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban sűrű olajjá bepároljuk. Az olaj kikristályosodik állás közben hűtés hatására. A kristályos anyagot szárítjuk melegítés nélkül a toluol eltávolítása végett, utána pedig átkristályosítjuk oly módon, hogy hozzáadunk 300 ml forró izopropanolt és az oldatot környezeti hőmérsékletre hűtjük egy óra alatt, közben pedig kaparjuk az edény falát. Az elegyet szűrjük és a szűrőpogácsát kétszer mossuk 50—50 ml izopropanollal és utána vákuumban szárítjuk, így 108,6 g kívánt terméket kapunk, amely 66,5—68,5°C-on olvad. Az jzopropánol további betöményítése és a maradék kikristályosítása további 13,4 g terméket eredményez. Az egyesített terméket nagy teljesítményű folyadékkrömatográfiával megelemezzük megbízható standardhoz viszonyítva, az eluálást 3:2 arányú metanol/víz-eleggyel végezzük Zorbax ODS oszlopon, 9 6 a kimutatást 254 nm-nél végeztük ultraibolyásan. A vizsgálatok szerint a kapott anyag 100%-os tisztaságú. Analízis ' ^ Számított: C 40,11; H 3,79; N I 1,43% Talált: C 39,88; H 3,52; N 11,43% 2. példa 3,6-diklór-4- ( 1 -bróm-metil-1 -metil-etil) -piridazin 22,1 g 1. előállításmód szerint kapott terméket feloldunk 65 ml piridinben és 15 perc alatt az oldatot hozzáadjuk 21 g p-toluol-szulfonil-klorid 10 ml piridinnel készített szuszpenziójához. A hőmérséklet először 18°C- ra esik és utána 30°C-ra emelkedik. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat és utána 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd az egészet 0°C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 70 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot és közben a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, előbb 100—100 ml vízzel kétszer , majd 100 ml telített, vizes konyhasó-oldattal egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 34,9 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagból 5 g mennyiséget ejkülönítünk és a maradékot forró izopropanolból átkristályosítjuk, így 26,3 g fehér színű anyaghoz jutunk, amely a 3,6-diklór-4-( 1 -p-toluol-szulfoniloxi-metil-1 - -metil-etil)-piridazin. Op. 110—113°C. 37,5 g fenti közbenső terméket, amelyet egymás utáni reakcióból kaptunk, elegyítünk 13,9 g lítium-bromiddal 100 ml száraz dimetil-szulfoxidban nitrogéngáz légkörben és az elegyet 110°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 100 ml vizet. A víz felének a hozzáadása után a kívánt termék 10 mg mennyiségét adjuk az elegyhez oltókristályként. Az összes víz hozzáadása után az elegyet addig keverjük, ameddig a hőmérséklet 25°C-ra csökken, majd a keverést még 15 percig folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrőpogácsát háromszor mossuk 50—50 ml vízzel, majd vákuumban szárítjuk, így 27,7 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot átkristályosítjuk oly módon, hogy forró izopropanolt adunk az oldathoz és utána 0°C-ra lehűtjük. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot hideg izopropanollal mossuk, így 25,9 g száraz terméket kapunk. Op. 86,5—88,5°C. . v Analízis ^ 1 Számított: C 33,84; H 3,19; N 9,86; Cl 24,97; Br 28,14% Talált: C 33,89; H 3,10; N 9,80; Cl 25,43; Br 29,12% 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
