199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
jjiU J99432rB bevinni,.akkor az alkiíezést vajsavval végez^ zuk.: ; * l;r: : : '‘ :/vv? Abban -az esetben, ha olyan termékét akarunk előállítani, amelyben R jelentésé furan-2-,il-metoxi-csoport, akkor a 6-klóratomot egyszerű reakcióban helyettesítjük furan-2- -il-metanollal való reakció útján. A reakciót savmegkötő szer, így erős szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében vitelezzük ki. Erős bázisok, így alkálifém-hidridek és hidroxidok, alkil-lítium-vegyületek és dialkil-amidok, így but.il-lítium és diizopropil-ámid, különösen előnyösek. A reakciót vízmentes körülmények között olyan oldószerben játszatjuk le, amely közömbös az erős bázisra nézve. Amidok, így dimetil-íormamid és dimetil-acetamid különösen használható. . A piridazin N-oxidjait könnyen előállíthatjuk szokásos úton a piridazin egyszerű oxidálásával. Az oxidálást rendszerint a szintézis utolsó lépésében végezzük. A szokásos oxidáló szerek ilyen eljárásokhoz a szerves peroxisavak, így a peroxi-benzoesav és a klór-peroxi-benzoesav. Az oxidációt a környezeti hőmérséklethez közeli hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafotyatási hőmérsékletén, halogénezett alkán oldószerben, így diklór-metánban és hasonlókban. Általában ajánlatos, hogy viszonylag olcsóbb reagenseket feleslegben alkalmazzuk a fenti reakciólépésben annak biztosítása végett, hogy a költségesebb vagy nehezebben beszerezhető reagenseket teljesen felhasználjuk. Ahogy a későbbiekben bemutatásra kerülő példák mutatják, a felesleg körülbelül 10%-tói körülbelül 100%-ig terjed, de néhány száz százalék is lehet, ha az eljárás gazdaságossága ezt jogossá teszi. A kővetkező előállítási példák részletesen is bemutatják az (I) általános képletű vegyületek szintézisét. 1. előállításmód 3,6-diklór-4- ( 1 -hidroxi-metil-1 -metil-etil) --piridazin Egy 5 literes edénybe beviszünk 341 g 2,2-dimetil-l,3-propándiolt, 500 ml vizet, 223 g 3,6-diklór-piridazint, 100 ml kénsavat 900 ml vízben oldva és 51 g ezüst-nitrátot. Az elegyhez ezután cseppenként hozzáadunk 600 g ammónium-perszulfátot 1 liter vízben oldva az edény körül elhelyezett szigetelő köpeny alkalmazása mellett. A hozzáadást körülbelül 20 perc alatt végezzük el és a hőmérséklet 33°C-ról 86°C-ra emelkedik. Abban az esetben, ha a hozzáadást befejeztük, a szigetelő köpenyt eltávolítjuk és az edényt vízfürdőbe tesszük azért, hogy lehűtsük. Abban az esetben, ha a hőmérséklet 40°C-ot ér el, akkor 1200 ml diklór-metánt adunk az elegyhez és az egészet még tíz percig keverjük, majd polipropilén szűrőpárnán átszűrjük. A szilárd anyagot 500 ml . diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrlet rétegeit elkülönítjük. A vizes réteget 1 liter diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szer-7. vés rétegeket J.liter vízzel extraháljuk, majd ^nátrium-szulfát' ’.felett.szárítjuk* Az4pjdószért vaku um ban je 11 á vol í t j u k és így 385 ‘ g gumi - szerű ányagÓt .kapunk. Á szilárd anyag legnagyobb részét élkülönítjük és 1200. ml toluolban oldjuk 85fC-ori. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot ioluollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 152 g kívánt közbenső terméket kapufik, amely 97%-ds tisztaságú mágneses magrezonanciás vizsgálat szerint. Op. 133—136°C. , 1A. előállításmód 3.6- dikIór-4-( 1 -hidroxi-metil-i -metil-etil ) --piridazin 10 ml vizet és 0,33 ml kénsavat 80°C-ra melegítünk és hozzáadunk 0,75 g 3,6-diklórpiridazint és 2,55 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propánaldehidet. Ezután 5,7 g ammónium-perszulfát 15 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez cseppenként 10 perc leforgása alatt. Az elegy hőmérséklete 100°C-ra emelkedik a hozzáadás során. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, utána 0,51 g aldehidet és 1,1 g ammónium-perszulfátot adunk az elegyhez, majd az egészet még egy óra hosszat 90°C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük és 30—30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 30 ml vízzel mossuk, amelyet 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal való mosás követ, utána pedig nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 1,38 g olajat kapunk. Az olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 1 liter 3:7 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel és utána 2:3 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így 0,43 g kívánt terméket kapunk nyers formában, amely 80%-os tisztaságú mágneses magrezonanciás analízis alapján. A spektrum, amelyet CDCl3-ban 90 mHz-es készüléken kaptunk, a következő jellemzőket mutatja: ő 7,59 (s, 1H); 4,02 (széles s, 3H); 1,46 (s, 6H). 2. előállításmód 3.6- diklór-4-(l -hidroxi-metil-1 -metil-etil )-piridazin Egy 500 ml-es edénybe beviszünk 22,2 g 2,2-dimetil-l,3-propándiolt, 100ml vizet, 14,9g 3,6-diklór-piridazint és 9,2 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 37°C-ra melegítjük és hozzáadunk 17,0 g ezüst-nitrátot. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 39,9 g ammónium-perszulfátot 75 ml vízben oldva 8 perc alatt. A hőmérséklet emelkedik mihelyt a hozzáadást megkezdjük és végül elér 80°C-ot. Az elegyet. ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük és 100 ml dikjór-metánt adunk hozzá, majd 5 percig keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal.mossuk, amelyet hozzáadunk a szűrlethez. A szűrlet 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
