199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
HU 199428 B IR (CHCI3) : 3420, 1760, 1690, 1373, 1278, 1240, 1187, 1095 cm J; H-NMR (CDCI3), 6:0,06 (3H.s),0,07 (3H,s), 0,87 (0,85 X 9Hxi, s), 0,88 (0.15X X 9H “, s), 1,0—2,5 (14H, m), 2,82 (0,15H*a, dd, J=l,5 és 5,1 Hz), 3,04 (0,85Hxp, m), 5,86 (0,15HXŒ, széles s), 5,93 (085Hxp, szeles s). Xa: az (1”S)-forma jele; Xß: az (1”R)-forma jele. 13-(1) referenciapélda (A) 1,29 g (10 mmól) 35 ml vízzel készült 1-amino-1-karboxi-ciklopentán és 1,85 g (22 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát oldatához 1,30 g (12 mmól) etil-klór-formiát 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, majd 6 órán át keverjük az elegyet. A szerves réteget elválasztjuk a vizestől, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket tömény sósavval megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így színtelen, szilárd 1-(etoxi-karr bonil-amino) -1 -karboxi-ciklopentánt kapunk. IR (Nujol): 3340, 3070 (széles), 1715, 1658, 1520, 1270 cm"1. (B) 0,80 g (3,98 mmól) 1-(etoxi-karbonil-amino)-l-karboxi-ciklopentán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 442 mg (4,38 mmól) trietil-amin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 475 mg (4,38 mmól) etil-klór-formiát 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá —5 és —10°C közötti hőmérsékleten. A keletkezett trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet pedig 166 mg (4,38 mmól) nátrium-bórhidrid 1,5 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük —5 és 0°C közötti hőmérsékleten, majd 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot kovasavgélen kloroform és etil-acetát 1:0-tól 9:1-ig változó összetételű elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 1 - (etoxi-karbonil-amino) -1 - (hidroxi-metil ) - -ciklopentát kapunk. IR (tiszta): 3375 (váll)., 3325, 1710 (váll), 1680 cm '. 13-(2) referenciapélda 0,25 g (1,3 mmól) 1-(etoxi-karbonil-amino)-! -(hidroxi-metil)-ciklopentán és 0,32 g (2,7 mmól) diet il-karbon át elegyéhez 3,7 mg (0,027 mmól) kálium-karbonátot adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 120°C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után telített vizes nátrium-klorid-oldattal és kloroformmal hígítjuk. A szerves réteget telített 33 18 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyével tisztítjuk, így 4,4-tetrametilén-oxazolidin-2-ont kapunk színtelen szilárd anyag formájában. IR (Nujol): 3200 (széles), 1730 (széles), 1265, 1018 cm-1; H-NMR (CDCI3), 6: 1,5—2,0 (8H, m), 4,23 (2H, s), 5,74 (1H, széles s). 14-(1) példa 14 mg (0,091 mmól) 1,4,4,5,5-pentametil-imidazolidin-2-on 0,2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,06 ml (0,1 mmól) 1,57 n hexános n-butil-lítium-oldatot adunk 0°C-on.5 perccel később 24 mg (0,11 mmól) 2-bróm-propionil-bromid 0,1 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten, majd 10 percig keverjük. A reagens feleslegét 7,0-es lH-jú foszfátpufferrel bontjuk el, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel benzol és etil-acetát 5:1 arányú elegyével tisztítjuk, így 3-(2’-bróm-propionil)-1,4,4,5,5-pentametil-imidazolidin-2-ont kapunk. IR (tiszta): 1715,1680, 1415,1358,1280,1240, 1130, 1105 cm“1; H-NMR (CDCI3) ,6:1,15 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,79 (3H, d. J= =6,8 Hz), 6,01 (1H, q, J=6,8 Hz). 34 14-(2) példa 8,6 mg (0,030 mmól) (rR,3S,4R)-3-[l’-- (terc-butil-dimétil-szilil-oxi)-etilj -4-acetoxi-azetidin-2-on és 5,9 mg (0,090 mmól) cinkpor 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 17 mg (0,059 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-l,4,4,5,5-pentametil-imidazolidin-2-on 0,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 15 perc alatt, forralás közben. 1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahősékléten hagyjuk állni, és a reagens feleslegének elbontására 7,0-es pH-jú puffert adunk hozzá. A szerves réteget 1%-os sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgélen, benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így színtelen, szilárd terméket kapunk, amely (rR,l”R,3S,4R)- és (l’R,l”S,3S,4R)-3-[1’-- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [1”- ( 1 4”’,4,”,5’”,5’”-pentametil-imidazolidin-2,”-on-3”’-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-on keveréke. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
