199425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-(4-amino-3-kinolinil)-metanolok és 1-[4-(aralkil-amino)-3-kinolinil]-alkanonok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199425 B verés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és koncentráljuk. Közelítőleg 15,5 g kristályos anyagot kapunk, amelyet vákuum-szárítószekrényben szobahőmérsékleten szárítunk. 13,9 g kívánt énamint kapunk, olvadáspontja 105°C, előzőleg kissé lágyul. 0,75 g fémnátriumot 30 ml vízmentes metanolban oldunk. A nátrium-metoxid kialakulása után az oldathoz 6 g fenti énamint adunk. Az elegyet 45'percen keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk, majd lehűtjük, közelítőleg 2 ml vizet adunk hozzá, és a metanol fő tömegét ledesztilláljuk. A kapott elegyet vízzel keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 7.5 g ciklizált terméket kapunk, amelyet benzolból átkristályosítunk. 4,3 g szilárd termékét kapunk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással, majd szublimálással tisztítunk. Az analitikaiig tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja 159—160°C. 2. példa 4-Amino-a,2-dimetil-3-kinolin-metanol előállítása 2 g l-(4-amino-2-metil-3-kinoliniI)-etanont adunk szilárd formában, egyszerre 1,13 g nátrium-bór-hidrid 50 ml izopropanollal készült, kevert szuszpenziójához. A reakcióelegyet néhány órán keresztül, a reakció befejeződéséig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció előrehaladtát szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrizzük, a futtatást 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. Az elegyhez 10 ml metanolt és 5 ml vizet adunk, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószer fő tömegét vákuumban eltávolítjuk és a koncentrátumot víz és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos extraktumot telített, vizes nátrium-szulfáttal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, olvadáspontja 214°C. Elemanalízis eredmények a C12H14N20 összegképlet alapján: számított: C=71,24%, H=6,99%, N= 13,85%; talált: C=71,06%, H=6,87%, N= 13,48%. 3. példa 1 - [4-( Benzil-amino)-2-metil-3-kinolinil] --etanon-hidrogén-klorid előállítása 9 g l-(4-amino-2-metil-3-kinolinil)-etanon 80 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 3.6 g porított, 85%-os kálium-hidroxidot adunk. 30 perc múlva lassan 9 g benzil-bromidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml vizet adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel 7 és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 16,4 g olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formában, szilárd anyagként, olvadáspontja 99—100°C. A fenti vegyület 2,2 g-ját 25 ml meleg izopropanolban oldjuk, szűrjük, és dietíl-éteres hid: ogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A hűlés közben kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. 2,2 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 242—243°C (bomlás közben). Az anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, olvadáspontja 242—243°C (bomlik). Elemanalízis eredmények a C19H,8N20.HC1 összegképlet alapján: számított: C=69,82%, H=5,86%, N=8,57%; talált: C=69,63%, H=5,99%, N=8,54%. 4. példa 4-(Benzil-amino)-a,2-dimetil-3-kinolin-metanol előállítása 4 g 1 - [4- (benzil-amino) -2-metil-3-kinolin] - -etanonból, 1 g nátrium-bór-hidridből, 75 ml izopropanolból és 25 ml metanolból készült oldatot egy órán keresztül 45°C-on keverünk, majd lehűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 4 g szilárd anyagot kapunk, amelyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélen, az eluálást 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, olvadáspontja 176—177°C. Elemanalízis eredmények a C,9H20N2O összegképlet alapján: számított: C=78,05%H=6,90%, N=9,58%; talált: C=78,l 1%, H=6,92%, N=9,64%. 5. példa l-4-(4-Fluor-benzil-amino)-2-metil-3-kí-nolinil] -etanon-hidrogén-klorid előállítása 10 g l-(4-amino-2-metil-3-kinolinil)-etanon 80 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 3,5 g 85%-os porított kálium-hidroxid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 9,9 g 4-fluor-benzil-bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktu-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
